"致QT间期延长的药物与QT间期延长潜在危害的影响因素"

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2003-06-26

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致QT间期延长的药物与QT间期延长潜在危害的影响因素
药理毒理组张风琴
QT间期代表心室去极化和复极过程，起始于QRS波群Q波的起始点到T波恢复到基线时的结束点。QT间期与心率成反比，QT间期常被通过各种计算转换成非心率依赖性的“校正”值，称作QTc间期。最常用的Bazett’s 校正计算方法为QTc = QT / RR1/2 。QTc间期用来代表心率标准（60 bpm）化后的QT间期。QT/QTc间期延长可分为先天性LQTS和获得性LQTS。QTc间期延长临床造成的最严重的后果是引发尖端扭转型（室性）心动过速（TdP），TdP是介于室性心动过速与心室颤动之间的一种特殊类型的恶性心律失常，易发生猝死，。据报道，可致QT间期延长的三环类抗抑郁药物，每100万张处方中有50例死亡，致QT间期延长引发的室性心律失常，是其中的原因之一。许多致QT间期延长药物引发的潜在致死性威胁已引起国内外的广泛关注。本文主要讨论获得性LQTS 即致LQTS的药物及其潜在危害的影
响因素。
一、致QT间期延长的药物
某些药物具有延迟心脏复极的作用，心电图(ECG)上表现为QT间期延长。QT间期延长为心律失常多数为显著的尖端扭转型（室性）心动过速（TdP），但也可能为其它类型的室性心律失常的发生提供了生理环境。尖端扭转型（室性）心动过速是一种多型性快速心律失常，心电图上表现为围绕等电基线的持续的QRS波群扭曲。TdP的特点是在心律失常前窦性心动中QT间期显著延长。TdP可演变成威胁生命的心脏节律，如室性纤颤，后者可导致猝死。能够致QTc间期延长的药物涉及用于各个系统治疗的药物（见表1）。基本可分为抗心律失常药物和非抗心律失常药物。
表1. 延长QTc的药物
抗惊厥药
Fosphenytoin Felbamate
抗组胺药
Azelastine Clemastine
抗感染药
Amantadine Clarithromycin Chloroquine Foscarnet Erythromycin Halofantrine
Mefloquine Moxifloxacin Pentamidine Sparfloxacin Quinine
Trimethoprim-Sulfamethoxazole Ketoconazole
抗肿瘤药
Tamoxifen
心血管：抗心律失常药
Amiodarone Bretylium Disopyramide Flecainide Ibutilide Procainamide
Quinidine Sotalol Dofetilide
钙离子通道阻断剂
Bepridil Israpidine Nicardipine
利尿药
Indapamide Moexipril/HCTZ
激素
Octreotide Vasopressine
免疫抑制剂
Tacrolimus
周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂
Zolmitriptar Naratriptan Sumatriptan
肌肉松弛剂
Tizanidine
麻醉性去毒剂
Levomethadyl
精神治疗药物：
抗抑郁剂
抗精神分裂症药
抗焦虑剂
抗躁狂药
Amitriptyline Desipramine Fluoxetine Imipramine Venlafaxine
Chlorpromazine Haloperidol Pimozide Quetiapine Risperidone Thioridazine
Doxepin
Lithium
呼吸：拟交感神经药
Salmeterol
镇静/催眠药
Chloral hydrate
抗心律失常药的致心律失常现象，以往认为发生率较低而被忽视，近年来由于抗心律失常药物的广泛应用，治疗过程中出现新的或恶化的室性快速心律失常时有发生，引起临床重视并加以系统研究。常见于Ia类（奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺等）与III类（胺碘酮和索他洛尔等）延长动作电位时程的抗心率失常药物。
非抗心律失常药物的致QTc间期延长多为对心脏的毒性作用。
药物所致QTc间期延长的潜在危害性受多种因素影响，充分了解和严格控制影响因素对新药开发和临床应用的前景评估有重要意义。
二、药物所致QTc间期延长潜在危害的影响因素
QTc间期延长的潜在危害的大小主要有两个方面的影响因素，一是对心脏有损伤的药物暴露，可造成QTc间期延长、TdP、室性心律失常，具有潜在致死性危险。但这只是前提条件，其它许多因素可影响其结果。这就是第二个方面即次级因素，它们虽归为次级因素，但对结果影响重大，可控性大，对它们的严格控制可将QTc间期延长的毒性控制到最低。对这类药物的评价和临床应用至关重要。这些因素可分为：
1. 患者因素：调查显示女性患者QTc间期延长造成室性心律失常（包括TdP）发生率高于男性；对心动过缓、急性心肌缺血、充血性心衰的病人；细胞色素P450 水平降低的病人；先天性ECG长QT综合症的病人和有心律失常史的病人；未纠正的电解质紊乱（低血钾和低血钙）的病人；具有肾衰史和呼吸衰竭病人等均为增加危险的因素，引发QTc间期延长的药物应禁用于这些病人。
2. 代谢因素：抑制或诱导肝药酶细胞色素P450的药物。
通过CYP450 3A4 代谢的药物，CYP450 3A4抑制剂增加药物的致心律失常危险性。这些抑制剂包括胺碘酮、西咪替丁、氟西汀、葡萄汁（Grapefruit juice）、蛋白酶抑制剂、酮康唑、itraconazole、大环内酯类抗生素（不包括Azithromycin)、萘法唑酮。
如果由于药物的代谢物造成的QTc间期延长，酶诱导剂可能增加药品的心脏毒性，肝药酶诱导剂包括利福平、苯巴比妥、苯妥英等。如一项静脉注射研究表明，对Beagle犬而言，消旋西酞普兰的双去甲代谢物可引起QT间期的延长。
应注意某些药物是通过肝药酶不同的异构体代谢，影响药物会有些差别。如盐酸硫利达嗪以剂量依赖方式延长QTc间期。硫利达嗪被细胞色素P450 2D6 代谢，任何抑制CYP450 2D6的药物如氟西汀、帕罗西汀禁止与本品合用。
3. 药物相互作用：已知延长QTc间期的药物，如某些抗心律失常药，如IA类（如喹尼丁和盐酸普鲁卡因胺）和II类（如索他洛尔），三环类抗抑郁剂（如阿米替林），某些四环类抗抑郁药（如马普替林），某些抗精神病药（如某些酚噻嗪类和Sertindole）；阿司咪唑；；斯巴沙星和双苯丁胺，不能联合使用。详情见表1。
4. 高剂量：过量服用致QTc间期延长的药物后，应立即进行心血管检查，包括连续的心电监测。可产生QTc间期延长相加的药物如丙吡胺、普鲁卡因胺和喹尼丁应避免用于高剂量服用致QTc间期延长的药物的治疗。
三、结语
药物所致QTc间期延长诱发的潜在致死性危险已越来越引起人们的关注。对致QT间期延长药物进行全面了解和不断完善，利于总结和发现规律，给新药的研发提供建设性建议。对QTc间期延长诱发潜在致死性危险的影响因素的了解更是至关重要，不同的药物具有不同的特性，对其全面的了解对新药开发前景的利弊权衡评估、药物临床试验安全性评估和有效控制具有重要意义。
类别:审评二部

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