从药品技术指导原则的变迁看调脂药临床研究评价策略的进展

[摘要] 心血管疾病已成为我国人群的第一位死亡原因，近20余年冠心病发病率和病死率呈逐步上升。血脂异常是重要的心血管风险因素。新调脂药是近年来国内外心血管药物的开发热点之一。在新药的开发中，临床研究是证明新药人体有效性和安全性的重要环节，其设计和实施是否规范直接影响试验结果的可评价性。因而，药品管理机构常通过发布指导原则或者建议的方式，给企业提供临床研究方法的技术性建议。本文回顾了国内外药品管理机构不同时期的调脂药临床研究相关的指导原则，从中可以看出调脂药临床研究评价策略的进展，并可给我国的调脂药临床评价提供参考。
心血管疾病已成为我国人群的第一位死亡原因，近20余年冠心病发病率和病死率呈逐步上升。血脂异常是重要的心血管风险因素。我国的流行病学队列研究表明，血清总胆固醇(total cholesterol,TC)或低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein-cholesterol,LDL -C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。调脂临床研究荟萃分析显示，LDL-C水平每降低1mmol/L并保持4～5年能使主要心血管事件风险降低大约20%。因此，调脂药是近年来国内外心血管药物的开发热点之一。
在新药的开发中，临床研究是证明新药人体有效性和安全性的重要环节，其设计和实施是否规范直接影响试验结果的可评价性。因而，药品管理机构通常以发布指导原则的方式，给企业提供技术性建议，此类指导原则虽不具有法规的强制力，但对新药临床研究有着重要的影响力。本文回顾了美国、欧盟和中国的药品管理机构不同时期的调脂药临床研究相关的指导原则，探讨调脂药临床研究评价的基本策略，并可给我国的调脂药临床评价提供参考。
一、三个指导原则关键要点的比较
FDA曾于1990年9月发布《血脂调节药物临床评价技术指导原则》，后于2010年4月16日撤回该文件，目前尚未有发布更新的版本。1993年，我国当时的药品管理机构卫生部药政局主编的《新药（西药）临床研究指导原则汇编》中曾提到对调脂药物新药临床研究的要求。欧盟药品管理局（European Medicines Agency EMA）于2005年发布了《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则要点》。表1是对上述三个指导原则关键要点的比较。
表1.三个指导原则关键要点的比较

文件名称

《血脂调节药物临床评价技术指导原则》

《新药（西药）临床研究指导原则汇编》（心血管系统药物研究指导原则各论）

《治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则要点》

药品管理机构

美国FDA

中国卫生部药政局

欧盟药品管理局（EMA）

发布时间

1990年

1993年

2005年

调脂治疗目的

1.血脂调节。
2.减少心血管疾病。
3.血脂异常相关的急性胰腺炎发病率和死亡率。

没有提及

1.降低血脂异常相关的心血管疾病的发病率和死亡率。
2.在甘油三酯水平非常高的罕见情况下，首要目的是预防急性胰腺炎。

入选人群

1.原发性高脂蛋白血症患者，基线血清LDL-C和/或甘油三酯升高。2. 不能入选继发性高脂蛋白血症患者。3. 针对降低甘油三酯的疗效的试验，主要选择空腹血清甘油三酯在500～1500mg/dL的IV型和V型高脂血症患者。

1. II期临床试验第一阶段选择原发性血脂异常患者：血清总胆固醇 TC≥250mg/dl，或血清甘油三酯 TG≥140mg/dl，或HDL-C值男性≤40mg/dl、女性≤45mg/dl，均可选为受试对象。（排除继发性血脂异常。）
2. II期临床试验第二阶段：可适当选择部分严重的高血脂患者（如纯合子型高胆固醇血症患者）及继发性高脂血症患者。

1.主要在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症且胆固醇水平中度到明显升高的患者中进行新调脂药物的有效性和安全性研究。
2. 应该包含一定数量的大于65岁的受试者。

2期研究
（探索性研究）

1.应当包括一个平行剂量-效应研究，覆盖一系列剂量水平，应足够在药物的剂量-效应曲线上体现药物特性。
2. 双盲安慰剂对照研究设计。
3. 以血脂为疗效评价指标。

II期临床试验第一阶段：病例数不小于50例。
随机、盲法（单盲或者双盲）、对照设计。
使用一种固定剂量，治疗8～12周。

1. 遵循随机、安慰剂对照、双盲的原则。
2. 固定剂量的平行组设计。至少研究3种剂量以建立有效剂量范围和最佳剂量。
3. 以血脂为疗效评价指标。
4. 研究周期：4周～3个月。

3期研究
（确证性试验）

1. 确证性研究应当为前瞻性随机双盲安慰剂平行对照。
2. 关键研究应包括6个月的安慰剂对照试验，并平行设置各剂量组。
3. 还应当与已经上市的相同化学类别或者相同治疗类别的活性药物进行对照研究。

II期临床试验第二阶段：在第一阶段基础上，病例数增加到300例。使用一种固定剂量，治疗8～12周。随机、盲法（单盲或者双盲）、对照设计。

1. 调脂领域已有有效的治疗药物，因此确证性试验大多数使用活性药物平行对照，安慰剂对照不再适用于该领域的大型研究。
2. 研究周期取决于其预期结果、剂量滴定和达到最大效果的时间，应至少持续3至12个月。

长期疗效和安全性数据

1. 要得出口服吸收药物获得上市的数据，一般需要至少1500名患者一年的药物临床观察，以及500名患者两年的药物临床观察。

II期临床试验应积累用药半年至一年的病例50至100例。

1. 在短期、小样本的研究中，非心血管发病率和死亡率在研究间可能并不一样（即使是显示阴性效应时），因此要观察对死亡率和心血管发病率的长期效应。
2. 只有在脂代谢紊乱和/或高心血管危险的患者中进行大规模长期临床试验，才能获得死亡率和发病率的阳性结果。不同性别和年龄组足够多的患者人群应持续暴露于药物至少一年，但最好更长时间。

确证性研究的疗效评价

1. 以LDL-胆固醇或LDL-载脂蛋白B作为主要终点指标。
2. 对于可吸收的药物，一般要求LDL-C与基线相比至少有15%的降低，而且对其他之类参数没有不良影响才能获得上市批准。

1. 主要疗效评价指标：总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。

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