对“莲必治”化学结构修正的建议

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2005-07-02

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审评二部张永文中国药品生物制品检定所马双成

“莲必治注射液”是一种以单一天然成分入药的天然药物注射剂。“莲必治注射液”还具有一定的特殊性，就是其药物成分穿心莲内酯在形成制剂前，原料须经历化学反应，形成穿心莲内酯与亚硫酸氢钠的加成反应产物，即亚硫酸氢钠穿心莲内酯。卫生部部颁药品标准《中药成方制剂》第十九册收载的“莲必治注射液”（WS3-B-3668-98）以及国家食品药品监督管理局标准“莲必治注射液”（WS-811（Z-224）-2002）均明确其处方成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，原料标准中含量测定内容为分光光度法测定亚硫酸氢钠穿心莲内酯的含量，计算依据为含亚硫酸氢钠穿心莲内酯（C20H31O8SNa，分子式量：454）应该为标示量的95.0～105.0％。在相关品种审评工作中，发现上述标准中采用的亚硫酸氢钠穿心莲内酯的分子式和分子量表述有误。
莲必治注射液的主要成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，系从穿心莲（Andrographis paniculate Nees）叶中提取分离所得的穿心莲内酯（Andrographolide），经与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐。部分文献[ 王泽民，当代药物结构全集. 1993年第一版，北京科学技术出版社，338-9.]曾认为穿心莲内酯与亚硫酸氢钠的加成反应不发生脱水过程，如下式：

据上反应式得到产物的分子式为：C20H30O5 NaHSO3=C20H31O8SNa，分子量：454。
但是，以上过程实际上产物发生了脱水反应，生成的产物为脱水化合物，如下式：

据此反应式得到产物的分子式为：C20H28O4 NaHSO3=C20H29O7SNa，分子量：436。该反应产物的结构早已在1981年即有文献报道给与了校正[ 孟正木，穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物的结构研究. 药学学报1981；16（8）：571-4.][ 秦国伟，王保德，陈政雄等. 亚硫酸氢钠穿心莲内酯结构研究. 中成药1981；12（4）：145-9.]。中国药品生物制品检定所也确认亚硫酸氢钠穿心莲内酯对照品的结构为后者。
本文作者经过对多个“莲必治”申报品种的样品的结构分析，发现亚硫酸氢钠穿心莲内酯的分子式应为C20H29O7SNa，与部颁药品标准《中药成方制剂》第十九册的“注射液”（WS3-B-3668-98）以及国家局试行标准“莲必治注射液”（WS-811（Z-224）-2002）所采用的分子式、分子量均不同。经对多个样品的波谱数据分析，ESI-MS证明分子量为436而不是454；13CNMR谱数据中有两个碳—碳双键信号（147.85，147.51，131.29，107.49），与后者结构式相符合。UV谱中λmax≈220nm（sh），与后者结构式计算值相符合，而根据前者的结构式其UV谱中λmax<210nm。综合多个品种的结构确证申报资料，亚硫酸氢钠穿心莲内酯的数据均与后者结构式相符合。
在此，提醒研制者注意亚硫酸氢钠穿心莲内酯的分子式、分子量的正确性和准确性。也建议有关部门修订国家标准中的相关内容：即“莲必治注射液”的标准中含量测定计算依据应为：含亚硫酸氢钠穿心莲内酯（C20H29O7SNa，分子式量：436）应该为标示量的95.0～105.0％。各种“莲必治”注射剂或以亚硫酸氢钠穿心莲内酯为主要成分的注射剂标准中均应按此表述执行，以避免在标准执行、仿制生产、原料生产等方面造成混乱。

参考文献
王泽民，当代药物结构全集. 1993年第一版，北京科学技术出版社，338-9.
孟正木，穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物的结构研究. 药学学报1981；16（8）：571-4.
秦国伟，王保德，陈政雄等. 亚硫酸氢钠穿心莲内酯结构研究. 中成药1981；12（4）：145-9.

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