已有国家标准产品变更规格补充申请药学研究资料的关注要点

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2005-04-27

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审评五部十室王鹏

摘要：在已有国家标准的化学药品补充申请中，变更规格是最常见的注册现象之一，变更规格补充申请的药学研究工作基本内容和一般性技术要求在《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）中都有详细的阐述，这里就不再一一赘述。本文根据已有国家标准产品的特点以及在实际审评工作中遇到的一些常见问题，对变更规格药学研究资料需要重点关注的几个关键点进行提炼、说明，供申报单位参考。

一、变更规格的依据
通常，申报资料应详细阐述对产品规格进行变更的科学的、合理的依据。
一般而言，药品规格的变更应在其临床使用的用法、用量范围内，不得改变药品原批准的用法、用量或适用人群，否则需要按照新药要求开展相应的研究工作。具体而言，申报单位应注意变更后的规格一般不应大于单次用药的最高剂量，（对成人用药）不得小于成人单次用药的最低剂量；注射液的装量也应符合常规体积（参见《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）、《关于规范增加规格品种审评部间协调会会议纪要》）；对于一些特殊的、或者明显不符合相关要求的规格（如小容量注射液采用3ml装量），建议申报单位在提出申请前检索一下该规格品种的上市情况，预先对该规格的科学性和合理性进行评估，以免造成不必要的财力和精力的浪费。

二、处方、工艺研究
在实际工作中，变更规格经常会伴随处方、工艺的变更（关联变更），对于这些关联变更应参照《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”和“变更药品生产工艺”等相关要求开展研究工作。
由于在变更规格补充申请中，处方、工艺的改变情况是确定变更类别（I、II、III类变更）、进而确定药学研究工作内容和具体要求程度的重要依据，因此可以说申报资料中的“处方、工艺”部分是“变更规格”申请的基础，申报单位对此应重点关注。而在实际审评工作中，经常会遇到申报资料只提供规格变更后产品的处方和工艺，结果导致无法对产品的处方工艺是否发生了变化、发生变化的程度以及可能对产品的安全性、有效性和质量产生的影响进行准确的评价。
因此，申报单位在这一部分申报资料中应详细说明规格变更前后产品处方、工艺的改变情况；具体来说，建议申报单位提供规格变更前后产品的详细处方（包括辅料的种类和用量等）、制备工艺，并对有关变化情况进行说明，必要时应提供新规格的处方筛选依据。
当然，对于I类变更（变更药品包装规格）或颗粒剂、干混悬剂等固体制剂以及半固体制剂、液体制剂及注射剂等仅装量（重量、体积）发生改变的补充申请，其处方、工艺可能没有改变，这时申报单位应在申报资料中对此予以明确说明。

三、质量研究和质量标准
变更规格的补充申请需要采用何种样品、进行哪些质量研究工作，在《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）已有详细的说明，这里要强调的是，质量研究工作的目的是考察、评估“规格的变更”对产品质量、安全性、有效性的影响，通过质量研究要验证新旧规格产品质量的一致性。
除了I类变更或颗粒剂、干混悬剂等固体制剂以及半固体制剂、液体制剂及注射剂等仅装量（重量、体积）发生改变的补充申请，申报单位一般应对变更后的产品进行全面的质量研究，并重点考察与产品的疗效、安全性有关的重要指标，例如有关物质的数目和含量、口服固体制剂的溶出/释放度、混悬剂的粒径大小与分布等。特别需要关注的是，对于重点考察指标，一般需要提供变更规格后的产品与原规格产品进行对比研究资料，以判断新旧规格产品质量是否一致。
质量研究一般可参照原规格产品的质量标准进行。如果原规格产品的标准不够完善，例如：缺少有关物质检查，注射液缺少热原/细菌内毒素检查等，则需要注意在研究中增加相应的考察项目；如果原规格产品的标准中一些检查方法的灵敏度、专属性、准确度等需要提高，则要注意完善相应的方法，并进行方法学验证。对于增加考察项目或者新建检查方法，建议提供新旧两种规格产品的对比检查结果。
根据上述质量研究结果，应明确是否需要对新规格产品制订注册标准，并提供新增规格产品完整的质量标准和三批样品的检验报告。

四、稳定性研究部分
I类变更或颗粒剂、干混悬剂等固体制剂以及半固体制剂、液体制剂及注射剂等仅装量（重量、体积）发生改变的补充申请，一般可不进行稳定性考察。
除此之外，其它的变更规格补充申请均需进行稳定性研究，通常采用1～3批样品进行3～6个月的加速、长期试验，并应与变更前三批样品的稳定性进行对比。稳定性试验具体的考察批次、考察时间需根据变更对产品的影响程度、产品本身的稳定性等因素综合确定。对于对产品质量影响较大的变更或者研究结果提示样品的稳定性较差，则建议增加样品的批次、延长考察时间，具体可参照《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）。

本文仅是对已有国家标准产品变更规格补充申请中药学研究资料需要重点关注的几个问题进行了概括、汇总，由于变更规格补充申请的实际情况非常复杂，建议申报单位在上述基本原则的基础上根据《化学药补充申请技术指导原则》的具体要求开展相应的研究工作。

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