体外诊断试剂临床研究的基本思路

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2004-11-22

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生物制品组张丽

诊断试验（diagnostic test）是指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法，包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波、CT、X线、核磁共振等）、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。诊断试验的目的是把病人与可疑有病、但实际无病的人区别开来，以便对确诊的病人给予相应的治疗。
医学上正确的诊断是采取有效防治措施的基础，各种诊断试验是构成正确诊断的必备条件，随着医学科学的发展，对疾病认识的不断深化，大量新实验、新设备的应用，新的诊断试验必然会出现以代替旧的诊断试验。由于不同的诊断试验有不同的特性和要求，有不同的应用价值和应用范围，而且都不可能尽善尽美，所以每个诊断试验进行科学的临床研究与评价是非常必要的。
如上所述，实验室检查，包括生物化学、免疫学、微生物学、病理学等是诊断试验的重要组成部分，而实验室检查是通过体外诊断试剂实施的，既体外诊断试剂是实验室检查的物质基础。诊断试剂的质量是实验室检查质量的基本保障。体外诊断试剂的临床研究，实际是对采用该诊断试剂进行的诊断试验的研究。
本文仅针对体外诊断试剂而言，浅谈在产品注册前进行临床研究的基本思路。

一、临床研究的目的：
临床研究的目的是通过对临床样本的检测考核诊断试剂的“有效性”。
诊断试剂的“有效性”一方面是指该检验项目的临床性能，另一方面是指该产品检测患者标本中靶分析物的确切程度。临床性能分为诊断准确性和效率，即数据的实际应用价值，或者对临床目的的有用性。它的确切定义是区分两种或更多临床状态的能力。
按产品的创新程度，可以将诊断试剂分类为“新的检验项目”和“仿制”的产品。检测敏感度指标不在已注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品也应属于“新的检验项目”产品。“新的检验项目”和“仿制”的产品，在临床研究思路、方法等方面不尽完全相同。
二、临床研究的基本思路
（一）关于“新的检验项目”产品
要研究和评价某项新的诊断试验对某种疾病的诊断价值、临床意义和准确性，最基本的方法是选择适当的研究对象，用该项新的诊断试验与诊断该疾病的金标准（gold standard）进行盲法和同步比较。临床研究设计主要包括以下内容。
1、确定金标准
金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法，用以衡量新的诊断试验是否符合真实情况。临床上常用的金标准有组织病理学检查（活检、尸检）、手术发现、影像诊断（CT、核磁共振、彩色B超）、细菌培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异诊断，可以正确区分“有病”和“无病”。如果没有特异诊断方法，就不能正确区分研究对象是否有病，将会影响对诊断试验的正确评价。
2、选择研究对象
研究对象应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是用金标准证实无该病的患者或人群，作为对照组。病例组应包括各种病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，年龄不同层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无本病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。
3、同步盲法测试
经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本同步接受新诊断试验方法的测定，将测定结果与金标准判定的结果进行比较，计算新诊断试验与金标准符合和差异程度的统计学指标，再根据这些指标对新诊断试验进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证诊断试验结果真实可靠的关键。
（二）关于“仿制”的诊断产品
1、研究方法
与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验，以证明本品与已上市产品“等效”（equivalent）。
2、对比试剂的选择
2.1 在采用已批准产品作为对比试剂的前提下，建议选择目前临床使用的主流产品。
2.2 充分了解所选择的产品。以定量测定产品为例，应该了解对比试剂的方法学，临床使用目的和范围，主要质量指标，如检测灵敏度、定量测定范围、分析精密度、标准品（校准品）的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等，以便对试验结果进行科学的分析。
三、与临床研究相关的问题：
1、关于样本量
应根据产品临床使用目的；与该产品相关疾病的临床发生率；本品检测的把握度确定临床研究的样本量。在符合注册管理办法有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量。
2、关于有效性
在实际工作中各种类型的临床资料常常是融合在一个复杂的决策过程中，单一的检验结果除个别的“金标准”外，很难作为诊断或处理患者的依据，既大多数检验结果是辅助性指标，只有极少数检验结果是决定性指标。但每一检验结果与其它临床检查如心电图、Ｘ-射线、活检、内窥镜检查等等都能帮助临床医生对疾病的鉴别和诊断提供信息和理论依据。因此应科学、客观和实事求是的认识诊断试剂的有效性。
对于 “新的检验项目”的产品而言，注册前的临床研究结果只能“提示”其临床性能如何，其确切的临床性能是在产品上市以后，需要采用循证检验医学的方法进一步评价的。
对于“仿制意义”的产品而言，因为已有批准的产品在临床使用，其“有效性”已相对清楚。以肿瘤相关抗原CA125测定为例，卵巢癌病人中CA125的阳性率为61%左右，手术和化疗有效者CA125水平很快下降，复发时CA125升高可先于临床症状出现之前，血清CA125测定是观察疗效，判断有无复发的良好指标，上述结论已经被大量的临床资料证实。仿制产品临床研究的目的是通过对一定数量临床样本的测定，说明该产品在检测患者标本中靶分析物的确切程度方面与已批准产品等效。
由于不同产品在原材料的使用、方法学、标准品（校准品）的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等方面不完全相同，所以不能仅根据测定数据之间的相关分析结果，更重要的是结合产品的使用目的、标准品（校准品）的溯源情况、患者的临床诊断等进行综合分析。
3、进口注册产品的临床研究
对于进口注册产品，虽然其“有效性”已相对清楚，但由于目标人群和地域的改变，将可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。如中国人群血脂正常参考值低于欧洲人群，所以说明书中推荐的正常参考值或参考范围可能已不适合于中国人群。另外不同国家或地区流行的某些病毒株或亚型不同，如艾滋病病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等均包括多种亚型，不同国家主要流行的亚型或病毒株情况可能不同。亚型或主要流行株不同，将可能影响抗原测定、核酸测定或抗体测定产品的有效性。所以对于进口注册产品而言，在考虑国内产品临床研究一般要求的同时，还应密切关注上述等诸多因素。以便为临床使用提供更科学、客观和详细的信息。
体外诊断试剂的临床研究是一个复杂的过程。在临床研究开始前，研究者应对相关信息进行充分的调研。临床研究方案设计、组织、实施、监督、督查、记录、分析总结和报告须严格贯彻国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》。只有科学、严谨、规范的临床研究，才能得到高质量的临床研究结果。