浅谈药物评价中的风险/效益评估

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2005-08-05

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审评四部高晨燕

在新药的研究与开发的整个过程中，贯穿着对于风险与效益的评估与权衡。这其中即包括产品开发者对于开发成本与将来市场可能带来的效益之间的评估、产品开发过程中的风险与成功的可能性的权衡，也包括产品对目标适应症的疗效与受用人群安全性之间的评估。本文仅仅从药物评价的角度，从患者用药安全有效的角度，谈谈药物评价中的风险与效益评估。
就药品评价而言，风险效益评估一般是指患者使用该药物以后所能获得的治疗方面的效益与所承担的风险之间的评估。这种风险/效益评估（利弊权衡）不应单纯局限于临床试验中的有效性和安全性评价，还应结合临床前研究结果、对于其目标适应症的治疗学方面的认识加以分析，因此，笔者认为，对于产品评价中的利弊权衡主要应包括以下几个方面：
一.安全性和有效性之间的评估：
1.有效性：
药物的针对目标适应症的有效性评价主要基于药物的临床研究的结果，对于一个创新的产品而言，其Ⅰ、Ⅱ期临床研究是从动物过渡到人、从健康受试者过渡到患者的过程，并为进一步的临床研究打下基础。而对于药物的有效性评价，则主要来源于针对目标适应症的、充分的Ⅲ期临床研究，来确证药物的有效性。当然，这些临床研究需要通过对照、随机、盲法来控制偏倚；需要有足够的受试者来增加把握度；需要有足够数量的试验来避免偶然性结果的发生；需要严格的管理来保证试验的规范性和质量等等，其目的，都是使针对临床终点指标（Primary endpoint）的有效性评价更为科学、规范。
需要说明的是，药物针对疾病某一方面的有效性和患者的临床受益是相互关联又有所区别的，应该说，患者的临床受益需要有效性作为基础，但这种狭义的有效，却不一定使患者受益，这样的例子在临床研究和评价中比比皆是。例如，针对恶性肿瘤的化疗药物，有些可以使肿瘤缩小，针对于这一指标，该药是有效的。但对于患者的生存期这一临床终点指标，这样的化疗药却未必可以使患者生存得更长一些。因此，针对药物评价所进行的风险/效益评估，更看重的是药物对于终点指标的影响，是否使患者真正受益。
2.安全性：
对于药物的安全性评价，其最主要的数据来源应该是药物临床研究的结果，也即来源于对于所有可评价病例的安全性数据的meta分析。通过对这些数据的分析，来评价人体不良反应的类型、不良反应的发生率和严重程度等。
然而，仅仅靠临床研究的结果来确认产品的安全性是不够的，在进行安全性的综合评价中，还应关注非临床安全性研究的结果，如：非临床研究中近似无毒剂量和有毒剂量与临床最大剂量的关系、毒代动力学研究结果、动物试验的毒性靶器官与临床不良反应的关系等。
二. 疾病的类型、严重程度与疗效、安全性之间的评估：
众所周知，对于不同的疾病、同种疾病不同的严重程度，我们对于治疗所期望的疗效以及可以承受的风险是明显不同的。例如，抗感冒药与恶性肿瘤的化疗药相比，对安全性的要求会高很多，那些需要化疗的肿瘤患者所可以接受的恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等不良反应，对于感冒患者是万万难以接受的。同样，对于临床抢救用药，所期望的疗效也比一般的感冒药高很多。因此，在药物的评价中，对于疗效的可接受性、对于安全性的可接受性，都会因疾病类型和严重程度的不同而变化，其利弊权衡的平衡点也就自然有所不同。
三. 现有治疗手段与药物安全有效性之间的评估：
这里所说的现有治疗手段，不单单是疾病的药物治疗，也包括着可以使患者受益的其他治疗手段，如对于恶性肿瘤的手术切除、放射治疗等。
对于很多疾病，现有治疗手段已经达到了一定的水平，在这种情况下，新开发的药物是否能够在疗效上超过现有的治疗手段，或者在安全性方面比现有治疗具有更好的保障，这成为很多药物能否上市或上市后能否立足的重要因素之一。因此，在药物的风险/效益评估中，则不能仅仅局限与所研发产品的安全有效性，还应该与现有的治疗手段进行必要的比较，综合进行评估。
但是，有些疾病（或疾病的某些阶段）目前尚缺乏有效的治疗手段，对此，利弊权衡就需要通过对药物的疗效与疾病的自然进程、药物的安全性与疾病本身的风险进行比较，才能够真正明确药物治疗是否真的使患者受益而同时又承担了比疾病进程更小的风险。
四. 其他考虑：
一个新药在针对目标适应症的风险/效益评估中，除上述各方面外，还应该关注以下问题：
1.患者可能存在的伴随疾病（如在老年患者，则可能出现高血压伴有高血脂或糖尿病）对风险/效益评价的影响；
2.药物－药物相互作用、药物－食物相互作用对风险/效益评价的影响；
3.用药剂量的改变对风险/效益评价的影响；
4.给药途径的可接受性；
5.对重要指标（如肝肾功能、血药浓度、生命指征等）监测的必要性以及对风险/效益评价的影响。

以上只是个人对药物评价中的对风险/效益评价的一点认识，做抛砖引玉，供大家讨论。