抗肿瘤药物研发趋势分析_摩熵医药(原药融云)

1 前言
癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。
在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。
2 主要趋势分析：
2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点
因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍^[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增^[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。
导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最^[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。
2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流
传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。2005年以前，SFDA受理的TKI类新药不足5个，而到了2011底，累计申报总量已经超过50个。下面表1、表2总结了截至2011年12月31日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只一个产品。
酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶,按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)两种。
RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同,为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用;其主要成员有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰岛素受体(insulin receptor,INSR)家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达;第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4组成,它们可调节多种细胞生长、分化等过程,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶,即血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。
nRTK一般没有胞外结构,通常存在于细胞膜或细胞质中,nRTK中与细胞生存和增殖有关的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。
由表1、2可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met蛋白也是目前研究较多的一个，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占3/4。
表1.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29个）

产品	作用靶点	国外/国内上市时间/研究阶段	适应证/目标适应症
甲磺酸伊马替尼	Bcr-Abl/PDGFR/C-kit	2001.5/2002.4	CML/ALL（Ph+）/GIST
吉非替尼	EGFR	2002.7/2004.12	NSCLC(EGFR突变一线，二/三线)
盐酸厄洛替尼	EGFR	2004.11/2006.4	NSCLC（二/三线，维持）
甲磺酸索拉非尼	VEGFR/PDGFR/CRAF /BRAF/c-KIT/FLT-3	2005.12/2006.9	RCC
苹果酸舒尼替尼	VEGFR/PDGFR/c-KIT /FLT-3	2006.1/2007.11	RCC
达沙替尼	Bcr-Abl/PDGFR /C-kit/SRC	2006.6/2011.9	CML/ALL（Ph+）
尼洛替尼	Bcr-Abl/PDGFR,C-kit	2007.7/2009.7	CML（Ph+）(二线)
甲苯磺酸拉帕替尼	EGFR，HER2	2007.3/NDA	MBC
培唑帕尼	VEGFR1-3/PDGFR /C-kit	2009.10/NDA	RCC
INC424	JAK	2011.11/Ⅲ期	骨髓纤维化
凡德他尼	VEGFR-2,EGFR	2011.4/NDA	甲状腺癌
Crizotinib	C-Met/HGFR/ALK	2011.8/NDA	NSCLC(ALK+)
丙氨酸布立尼布	VEGFR，FGFR	Ⅱ/Ⅲ期	HCC
阿昔替尼	VEGFR1-3，KDR	Ⅱ/Ⅲ期	RCC
PF-00299804	EGFR/HER2/HER4	Ⅲ期	NSCLC
HKI-272	EGFR，HER2	Ⅱ期	MBC
SKI-606	Bcr-Ab1，Src	Ⅱ期	CML，MBC
BAY73-4506	VEGFR？2/3,PDGFR FGFR/C？Kit	Ⅱ/Ⅲ期	CRC，GIST
Bay86-9766	MEK	Ib期	胰腺癌
马来酸西地尼布	VEGFR-1-3	Ⅱ/Ⅲ期	CRC，NSCLC
PKC412	VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR	Ⅲ期	AML
BKM120	PI3K	Ⅱ期	子宫内膜癌
TKI-258	VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit	Ⅱ期	HCC
INC280	c-MET	I/II期	NSCLC
BIBW2992	EGFR/HER2	Ⅱ/Ⅲ期	NSCLC
BIBF1120	VEGFR/FGFR/PDGFR	Ⅱ/Ⅲ期	NSCLC
OSI-906	IGF-1R	Ⅱ期	HCC
ABT-869	VEGFR，PDGFR	Ⅲ期	HCC
IY5511HCl	Bcr-Abl	Ⅱ期	AML

注：NDA：申报生产
表2.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25个）

产品	作用靶点	国内上市时间/研究阶段	适应证/目标适应症
盐酸埃克替尼	EGFR	2011.6	NSCLC
甲磺酸氟马替尼	Bcr-Abl	Ⅱ/Ⅲ期	CML（Ph+）
甲磺酸阿帕替尼	VEGFR/PDGFR /c-Kit/c-Scr	Ⅱ/Ⅲ期	胃癌
苹果酸法米替尼	C-Kit/KDR/PDGFR VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src	I/Ⅱ期	-
马来酸海那替尼	c-Kit/VEGFR2,3 PDGFR/KDR/Flt/Ret	I期	-
托西酸西帕替尼	EGFR，HER2	I期	-
马来酸吡咯替尼	EGFR/HER2/c-Src	IND	-
索凡替尼	VEGFR1-3/FGFR	I期	-
呋喹替尼	VEGFR1-3	I期	-
席栗替尼	EGFR	IND	-
盐酸西莫替尼	EGFR	I期	-
苹果酸他菲替尼	VEGFR1-3/PDGFR /c-Kit/Ret/Flt-3	IND	-
对甲苯磺酸噻尔菲尼	c-Kit/KDR/PDGFR	IND	-
麦他替尼氨丁三醇	c-Met/KDR	IND	-
琥珀酸易吡替尼	EGFR	IND	-
盐酸安罗替尼	VEGFR1,3/C-kit/PDGFR	IND	-
甲苯磺酸艾力替尼	EGFR，HER2	I期	-
甲磺酸普喹替尼	PI3K/KDR/PDGFR /EGFR/Akt	I期	-
德立替尼	VEGFR/FGFR/PDGFR C-Kit/C-Src	IND	-
CM082	KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3	IND	-
马来酸舒布替尼	VEGFR1,2,3/C-kit/PDGFR	IND	-
硫酸美迪替尼	Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Src	IND	-
沃利替尼	c-Met	IND	-
甲苯磺酸多纳非尼	VEGFR/PDGFR/RAF	IND	-
甲苯磺酸赛拉替尼	EGFR/HER2	IND	-

注：IND：申报临床
其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。针对同一靶点的药物可能有多个药物正在研发，比如EGFR，已经上市3个，另外尚有3个药物正在早期临床阶段，还未包括针对EGFR的单抗类产品。针对EGFR/HER2双靶点的也有6个。而针对VEGF已经超过10个了。同时，也有多个药物在同一个适应症中开发，多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以NSCLC为最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散至其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（RCC），自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要了。
2.4 生物标志物（Biomarker）细分肿瘤市场
在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有15个药物批准用于特定的人群，包括21个生物标志物^[4]。仅在2011年，FDA批准的新药中就有三个是针对特定亚组人群的：Adcetris
(brentuximab vedotin; Seattle Genetics)用于CD30表达的何杰金氏病；Xalkori
(crizotinib;Pfizer)用于ALK阳性的NSCLC；Zelboraf
(vemurafenib;Genentech and Daiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突变的黑色素瘤^[5]。而且估计当前有超过80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。
由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术选择最有效的药物。NSCLC可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗；2）EGFR耐药突变人群（包括T790M），则推荐针对EGFR/HER2双靶点的TKI治疗，或c-Met联合第一、二代的EGFR TKI治疗；3）K-ras突变人群，推荐MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；4)EML4-ALK阳性人群，推荐ALK抑制剂治疗。目前，研究发现EGFR耐药除T790外，20%可能由于C-met扩增，ROS1易位也可能是独立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之外的突变，将来可能细分出新的亚组人群，可能有效药物包括c-Met抑制剂、ROS1抑制剂正在相应人群中进行研究^[6]。也有一些研究提示针对以上不同靶点联合给药可能克服耐药，带来优于单药的效果。
依据生物标志物选择研究人群和治疗用药人群可能是将来的趋势，但对于研发者来讲可能是个双刃剑。一方面生物标志物可以提高特异性，选择获益优势人群进行临床试验，避免被无效人群稀释，提高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩窄了用药人群，增加了入组难度，并且多个具有同样靶点的药物竞争同一小的人群。对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。
3 讨论
分子靶向药物研发蓬勃热烈，有一些成功上市的产品，对临床治疗也取得了一定改善，但实际并不像期望的那样成功。迄今为止，批准上市的靶向药物共26个，其中有11个为单抗，15个为小分子化合物^[7]。但这些药物中鲜有像第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼那样在CML治疗上取得突破性进展。2011年ASCO会议回顾了过去5年来9个生物制品在8个不同的癌症中进行的15项关键研究结果，获得的PFS和OS的延长不过2-3个月，而且还伴随着昂贵的治疗费用和一定的毒性^[8]。有研究者开始质疑在肿瘤领域这么大的投入是否值当？
分析起来，药物开发失败原因是多方面的，需要找到正确的靶点、正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，缺一不可。有时针对正确的靶点开发了错误的药物，有时则针对错误的靶点开发了正确的药物。有时临床试验的设计、研究人群的选择则决定了成败。比如同样针对b-raf，索拉非尼针在黑色素瘤研究中并未取得成功，而vemurafenib则证明了其有效性，获得FDA批准，因为其关键性试验中进行了病人的筛选。同样针对EGFR，吉非替尼在NSCLC研究(ISEL)中未证实生存获益，而厄洛替尼则在BR21研究中获得了成功。吉非替尼在后来的IPASS研究中，选择亚组分析中更有效的人群-腺癌、非吸烟患者进行，结果取得成功。最终发现，EGFR突变是影响疗效的关键预后因子，因为上述人群中存在高的EGFR突变率导致了目前的结果。2011年最值得关注的产品Xalkori
(crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期试验中即开始选择ALK阳性的NSCLC进行临床试验，才迅速取得了成功。这些成功案例无疑将对于靶向药物的早期临床研究策略和设计产生重要影响。
然而，靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种，已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限，也不是所有药物都能有Crizotinib的运气，因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性，但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究似乎是较多被采用的策略。转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。
在基础生物学复杂条件尚不清楚的情况下过早开发了药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群致使研究失败。抗血管生成药物从1970年代提出理论以来研究了很久，也期待了很久，成功的产品却不多。临床前观察到高的活性，临床上观察到一些疗效突出的病例，但往往大型III期结果让人失望。针对同样靶点药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前抗血管生药物肺癌领域仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其它领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都一样，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总之，针对VEGF靶点的药物似乎还有很长的路要走。
4 结语
在过去十年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。各大制药企业大举进军肿瘤领域，以至于该领域的竞争陡然间变得前所未有激烈，所面临的环境和十年前大不相同。分子靶向药物研发“爆炸式”的增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5-10年市场将相当拥挤。如果盘点一下国内外当前正在进行II/III期研究的肿瘤药物数量，估计各个领域现有的存货，要至少20年才用得完。比预期更多的竞争可能导致市场份额低于预期。而且因为竞争临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验实施周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，利润空间进一步缩小。新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行干预医保报销，进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临床因素、法规因素都可能使得肿瘤财富泡沫破裂。在今后的中肿瘤药物开发立项中需要更多的冷静和理性，应当充分评估所面临的环境和自身的实力，评估投入和产出比，找准目标和定位。

参考文献：
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