抗生素类药物杂质控制研究的技术要求

发布日期

2010-04-06

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CDE电子刊物

正文内容

随着新版《药品注册管理办法》的实施，对药品注册的相关技术提出了新的要求，特别是抗生素类高风险产品，目的是全面提升注册上市药品的质量和品质。
杂质研究是药物质量控制研究的重要项目。对抗生素而言，由于其多为半发酵、半合成产品，所含的杂质种类与杂质含量都比普通合成化学药物复杂；同时由于国内抗生素使用范围较广，面临的安全性问题更为突出，因此，杂质研究和杂质控制更是抗生素质量控制研究的关键项目。
对于仿制国内外已上市抗生素的品种，根据仿制药的基本技术要求，应选择被仿药物进行系统的质量对比研究，以保证其质量的一致性。
在杂质研究方面，根据相关技术要求，结合我国抗生素生产和研发的历史以及现实情况，提出如下要求：
1、杂质检查方法
杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典有无收载，其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异，并进行系统的比较研究和规范的方法学验证，在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。
2、杂质研究对照用样品
对于仿制国内外已上市产品的抗生素，为了保证仿制药的质量，在杂质研究对照用样品问题上，建议按以下原则开展相关研究：
（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；
（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。
（4）如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。
（5）如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂质研究的技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企业产品的质量。
（6）如果该药物已收载于EP、BP、USP、JP等国际通用药典，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质的限度，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，但需提供杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关证明。
3、杂质种类和含量的比较
目前，申请人多采用HPLC法对在研品与上市产品进行杂质比对。由于抗生素多为半发酵、半合成产品，所含的杂质种类与杂质含量都比普通合成化学药物复杂，如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质、头孢呋辛钠明确了9种已知杂质，在此情况下，仅采用简单的HPLC相对保留时间的方法难以判断在研品与上市产品杂质的异同。一般而言，建议采用LC/MS、二极管阵列监测器，以及在研品与研究对照产品混合进样等多种方法从不同侧面综合判断，并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制定科学合理的杂质限度。
杂质研究和控制是抗生素质量控制的关键指标，特别是仿制国内外已上市的药品，其安全有效性的认识是建立在原研企业的研究结果，以及与原研产品系统比较研究的基础上。药品研发者应参照上述思路和方法，对研究产品杂质进行全面的深入研究和有效控制；在注册过程中技术审评时，应重点关注上述研究的科学规范性，以保证上市产品的质量，并努力实现其质量不低于原研产品质量的目标。