关于全生药粉中药颗粒剂剂型合理性专题讨论会纪要

发布日期

2005-09-02

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CDE电子刊物

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时间：2005年7月14日。
地点：药审中心
参加人员：略

会议纪要：
药审中心在近年的审评中遇到一些中药改剂型的注册申请，并且新剂型为全生药粉入药的颗粒剂。这类注册申请中，有的是全部生药细粉制成的颗粒剂、有的虽然是生药细粉制成的颗粒剂，但是按照“干混悬剂”申报、还有的是生药超微粉碎后制成的颗粒剂。为了客观评价全生药粉中药颗粒剂的科学性、合理性，药审中心以上述注册申请为案例先后召开了数次专家咨询会，听取了专家和申办人的意见。此后，为了统一处理原则组织召开了本次专题讨论会。
一、会议讨论的情况
阳长明、裴小静作为项目负责人首先介绍了相关注册申请的研究情况和既往专家咨询会的意见。参会人员展开了热烈广泛的讨论，在某些问题上有共识，在某些问题上的看法还不尽一致。现将主要意见汇总如下：
意见1：全生药粉中药颗粒剂的出现，实际上是近两年来大量中药简单改剂型注册申请中的一个典型现象。《药品注册管理办法》颁布后，允许工艺没有质的改变的改剂型注册申请减免药效毒理和临床研究。但是，法规同时要求应当说明新制剂的优势和特点。因此，应当全面准确地理解法规，引导申办人在进行改剂型品种的研究中，重视新剂型的合理性、科学性，减少低水平重复，避免出现越改越差的情况。
意见2：由丸剂改为全生药粉中药颗粒剂，从药品的安全性、有效性和质量可控性出发，均找不出全生药粉中药颗粒剂比原剂型（如蜜丸）更合理、更科学的内涵。
意见3：在现代中药制剂发展史中，药材简单打粉、制粒后冲服一直未被认为可作为成熟的制剂，今后是否应成为中药制剂发展的方向，值得研究和讨论。从以往历史看,卫生部处理简化四类改剂型品种时,对于简单改剂型的品种同样减免临床研究,但是,将全粉末制剂排除在外(包括丸剂)。
意见4：中药有悠久的历史，中药能够发展到今天，其疗效是根基。中医药理论源于实践，又用于指导实践。基于上述认识，对于中药全粉制剂的合理性，不应简单地否定。一些中药丸剂改剂型后，特别是提取纯化后疗效下降，也是人所共知的。因此，传统的未必是落后的，现代的未必是科学的，不宜一概而论。遇到具体问题，应当结合品种的具体情况，如药材特性、剂型特点、适应症等综合分析加以判断。
意见5：从药典对剂型的定义上来考虑，药材细粉加辅料制成的制剂不符合现行《中国药典》一部中“颗粒剂”的定义。该定义是经过仔细、反复讨论、推敲而来，充分考虑了中药的特点和发展现状，因此，具有一定的科学性和合理性，不宜随意更改。
意见6：科学的发展日新月异，国家鼓励创新，在药品研发和剂型方面也是如此。因此，药典对于剂型的定义是我们对该剂型认识的一般原则，允许创新和突破。创新和突破的基础是研究，其目标是进步，应当通过扎实的研究来解释这些突破对于药品质量控制的意义，对于发挥中药优势的意义，甚至对于药品安全有效的意义。
意见7：药材细粉加辅料制成的制剂与干混悬剂剂型的特点和制剂目的不符。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂。这里指的难溶性固体药物一般指药典所规定的微溶或极微溶药物，不包括药材粉末。干混悬剂一般适用于给药剂量小、成分不稳定、供特殊人群（如小儿）服用的药物。并非所有药物都适合制成干混悬剂。
意见8：药材简单打粉、制粒后冲服，未充分考虑原药材各自的特性，如比重、沉降性、润湿性等，剂型选择不够合理；从给专家咨询会提供的样品情况看，沉降体积比不符合要求。
意见9：原剂型为丸剂，全粉末入药同时加入大量炼蜜，本品仅简单粉碎后加入蔗糖或木糖醇等辅料制成颗粒状，忽视了原制剂中“蜜”的作用。另外，“颗粒剂”和“干混悬剂”在制粒、干燥过程中，也可能对药物成分产生影响。
意见10：超微粉碎技术正在逐步应用于中药制剂。打粉或提取哪个是中药制剂发展的方向？粉碎的程度与药用物质溶出吸收利用的相关性如何？中药新药的研究者和评价者都期待着答案。答案来自于更加深入广泛的研究。作为药品评价部门应当支持新技术的应用，作为药品研制单位也应当在充分研究的基础上，提出新技术应用的科学性、合理性的依据，特别是新技术对于药品安全性、有效性、质量可控性的影响。因此，应用了微粉化技术的新药不但不能免去安全有效方面的研究，还应当更加深入。
意见11：在选择和确定药品的剂型时，适应症与用药人群的特点，口服药的口感和服用的方便程度也是重要的一个方面。药品为人所用，人的接受度不可忽视。就目前的情况看，将全生药粉制成中药颗粒剂，未充分考虑临床适应性的问题。
意见12：中医认为“丸者缓也”，改为颗粒剂或干混悬剂等剂型，可能对药物成分的吸收带来影响。
二、会议讨论的结果
综合药审中心对于全生药粉中药颗粒剂的多次专业审评会、综合审评会、专家咨询会和本次讨论会的主要内容，对于全生药粉的中药颗粒剂基本形成以下原则：
1、基于现有的研究资料，对于全生药粉制成的中药颗粒剂的合理性研究不够，至少我们还没有掌握足以让我们肯定全生药粉中药颗粒剂的科学性、合理性的依据。因此认识也难以全面客观。鉴于此，我们不能盲目的鼓励大量的丸剂在缺乏深入研究的前提下改为全生药粉的中药颗粒剂。
2、药典对剂型的定义是一般性原则，中药新药研究时应予充分的重视。但是可以在研究的基础上，结合品种的具体情况有所突破和创新，使之更加科学合理。新药剂型的不断创新也正是推动例版药典不断修改制剂通则内容的基础之一。
3、我们支持超微粉碎技术应用于中药新药。但是，微粉化对药品安全性有效性的影响需要进行研究，因此不能考虑免去药效毒理和临床研究。
综上，全生药粉中药颗粒剂是改剂型中药注册申请中的一类情况。其他全生药粉末制成的制剂，如软胶囊剂、滴丸剂、分散片剂等也有申报。希望有关单位在进一步申报过程中，充分考虑目前的科学技术水平和我国中药科学深入发展的趋势，加强科学研究，共同提高我国中药新药的研发水平。药审中心相关部门也将进一步进行研讨。