中国现行临床试验生物统计学指导原则与《ICHE9》的关键异同点（二）

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2011-06-15

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2.2 多中心试验
国内指导原则指出，当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如：统一由中心实验室检验。ICH E9中没有相应说明。
ICH E9 对于多中心试验的一些细节做了说明：
（1）在样本量方面，避免各中心受试者数量有较大的差距，尽量避免一些过少样本的中心（不包括所有中心样本量都小的情况）的出现；
（2）在中心的定义上，因为存在各种不同情况，如，同一研究者在不同医院纳入患者，或同一医院不同研究者纳入患者，所以，如统计模型中需要考虑中心，则应在方案中对中心进行明确的定义；
（3）评估治疗效果采用的统计模型及检验方法应在方案中加以描述；
（4）如果各中心都有相当数量的获得疗效的患者时，应通过图表或假设检验等方法对异质性进行探索，因为其将对结论的推广产生影响。
2.3 比较的类型
ICH E9 对等效性和非劣效性试验分别进行了举例说明，认为非劣效试验也可以用于药物的剂量反应关系的探索。ICH E9提到等效性或非劣效性试验中可以同时包括安慰剂对照，从而在一个试验中达到多个试验目的；统计学方法上，ICH E9 中对比了可信区间法和假设检验法，等效性检验的双侧可信区间等价于应用两次单侧假设检验（分别检验上下限）。在等效性检验或非劣效性检验中，通过说明受试药物与阳性对照药物差别的假设来得出等效或非劣效结论是不合理的。此外，不同分析集也会对结果产生影响，当使用全分析集时，结论更倾向于等效。
国内指导原则中没有提到剂量反应关系试验。ICH E9中说明了分析剂量反应关系的主要目的，通常剂量反应试验有以下用途：疗效的确定；探索剂量反应曲线的形状及位置；估计合适的起始剂量；个体剂量调整最优方案的确定；确定有效的最大剂量。剂量反应试验的假设检验应按剂量顺序设计或针对剂量反应曲线形状考虑回答特定问题，如单调性。应在方案中给出计划的统计步骤的细节。
2.4 样本量
两者均提到了应在方案中说明计算方法、计算过程、计算中用到的估计值以及其确定依据。
与国内指导原则相比，ICH E9中对于确定样本量的因素说明更为具体。样本量的大小如果以主要指标外的其他指标确定（如安全性指标或其他重要的次要指标），应明确说明并证明其合理性。Ⅰ类错误概率应选择小于0.05的水准，当有多重比较时应进行调整。Ⅱ类错误的概率一般定为0.1-0.2。
等效性或非劣效性试验的样本量估计需要使疗效差别的可信区间落在临床可接受的范围内。一般以两者差别为0进行估计，但如果实际的疗效差别并不是0时，样本量则被低估。在非劣效性试验中，如果试验药的疗效低于阳性对照药，那么以差异为0做出的样本量估计是偏低的。
3.试验进行中的考虑
3.1 试验监查
两指导原则中均提到了对试验的监查部分，在国内指导原则中介绍了原始记录的核对、方案遵循情况的监查等。ICH E9 中将数据监查分为整体质量的监查和破盲对两组可比性等信息的监查（如期中分析时）。两种监查类型、人员责任、接触数据及信息不同，因此遵循不同的原则以控制潜在的统计学和操作偏倚。
3.2 入选排除标准的改变
国内指导原则和ICH E9中都提出可以对入选排除标准进行修改。并说明需要在不揭盲的前提下进行修改。除国内指导原则提到的难以选到合格病例情况外，ICH E9中列举了更多可能的修订入选排除标准的情况，如，在长期试验中，来自试验以外的知识或期中分析的结果将支持入组标准的改变；监查员发现了入组标准的偏离。ICH E9同时要求提供方案修订案，其中应包括统计学结果方面的更改，如样本量的调整，分析方案的修改（如根据调整的入选/排除标准进行分层分析）。
3.3 入组率
国内指导原则未对入组率进行说明。ICH E9说明对于入组需要较长时间的试验，应监查其入组率，如低于预计水平，应查找原因并采取修正措施，以保证试验的效力，避免出现选择性入选及质量的其他方面问题。在多中心试验中，在每个中心都应该考虑这些问题。