手性药物药学申报资料及审评要点

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2002-07-10

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引言
2002年6月25日药审中心就“手性药物药学申报资料及审评要点”进行了专题讨论。与会人员在充分了解欧盟（与ICH同）、美国及加拿大等国外有关的管理措施及技术要求后，对三部提出的一个初步草案进行了充分的讨论。会议认为：针对目前国内手性药物的研究及申报的现状，制定一个符合我国实情的药学方面的技术要点是很有必要的。会议讨论时重点对制剂质量标准的要求达成了一致的意见，并根据稳定性指导原则的要求，对手性药物的稳定性研究进行了细化，使之更为合理，也更具操作性。与会人员同时也认识到：上述技术要点只是药审中心目前对此问题的一些看法，随着我们认识的深入，对此会逐步加以完善。因此希望研制单位及我们的审评人员在参照执行时，不可机械地套用，应在充分理解其实质的基础上，具体问题具体分析。
手性药物药学申报资料及审评要点
当一个药物分子不能与其镜像重合时，该药物就称为手性药物。本文中的手性药物主要是指以单一的立体异构体开发的药物，不包括外消旋体药物。由于手性药物与其对映体在非手性环境下的理化性质均相同，所以在研究手性药物时，应随时注意从立体化学的角度考虑问题。也就是说，手性药物在研究中除要遵循一般的药学研究规律外，还应注意与其结构特点有关的相关问题。本要点试图从两个方面进行阐述：从申报资料的准备上，研制单位应如何根据手性药物的特点准备相关的技术资料；同时从审评的角度，说明我们目前有哪些基本的考虑。
一、制备工艺
这部分资料主要是“解决怎么做”的问题。因此，对于研制单位来说，这是整个新药研究的基础，如工艺不稳定、可控，则药品质量的稳定可控就成了无源之水。而对于药品的技术审评者，通过了解这部分资料，有助于我们综合评价本品的结构确证工作是否充足，质量标准能否控制产品质量，尤其是能否控制产品的光学纯度。因此，在手性药物的制备工艺中应注意以下问题：
1．所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。
2．需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。
3．对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。
二、结构确证
这部分资料是为了解决“产品对不对”的问题。由于手性药物结构上的特殊性，在进行结构确证时，除应符合结构确证的一般原则外，还应注意其立体化学特性。对手性药物的特殊要求主要有以下两点：
1．应确证产品的立体构型。可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法，必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。
2．比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。
三、质量研究
质量研究的目的主要是验证各分析方法的可行性。而对于手性药物来说，其质量控制的一个关键指标是光学纯度。影响产品光学纯度的因素除了非光学杂质外，主要是对映异构体及各非对映异构体，由于非对映异构体与普通的非光学杂质一样，可以通过非手性的分析方法进行分离控制，所以，在此只要重点考察对映异构体的分析方法是否合理。
1．单用比旋度控制手性药物的光学纯度不够完善，尤其是在药物本身比旋度数值小以及有多个手性中心存在的情况下，用比旋度控制药物光学纯度是有很大误差的。因此，还应采用手性色谱法（手性HPLC及毛细管电泳等）或手性衍生法进行控制，所用方法应提供详细方法学研究资料，尤其要注意分离度是否符合要求（建议提供相应的消旋化合物的检测图谱作为佐证）。
2．对于含有多个手性中心的化合物，由于其非对映异构体可通过普通色谱方法进行定性或定量测定，故作为一般杂质处理，以简化研究工作。
四、质量标准
由于药品属于一种特殊的商品，所以在我国现行的法律、法规中，对药品质量标准的管理是非常重视的，该标准是企业生产、质控及药品监督管理部门进行监督检查的法定依据。因此，手性药物的质量标准应能充分体现其立体化学特征。
（一）原料药
比旋度作为药典收载的常规理化常数，具有仪器简单、数据直观的优点，在一定程度上能反映产品的纯度。因此，该项目一般都应列入原料药质量标准之中。但须注意其范围不应过大，否则起不到控制产品光学纯度的目的。采用立体专属性的含量测定或有关物质检查方法，能更加精确地控制手性药物的纯度。因此，为严格控制产品质量，一般应将两者结合起来。
至于立体专属性的含量测定及对映异构体检查项，在标准中可根据情况选择一种即可。
1．应制订合理的比旋度范围。
2．如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质项”中增加对映异构体检查，限度应根据临床前研究、临床研究用样品的实测情况及稳定性考察的结果确定。
3．对于含有多个手性中心的药物，如果根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制。
（二）制剂
为了在质量标准中充分体现其立体化学特征，并利于上市药品的监督管理，制剂的标准中也应有相应的项目控制原料药的立体化学特征。
1．应有立体专属性鉴别项（如有对映异构体杂质检查项，则可省略）。
2．如证明本品在制剂及放置过程中无外消旋化发生，则可不控制对映异构体的含量。
五、稳定性研究
手性药物因各自结构的不同，由于各种因素（如高温、高湿、酸、碱、强光等）的影响，在放置过程中有可能发生外消旋化，因此在稳定性研究时，应采用立体专属性的分析方法对此进行考察，以给处方及工艺的确定、成品的储存、标准的制定提供依据。
（一）原料药
总的要求：应采用质量标准中的方法考察其有无消旋化的倾向。
具体要求如下：1）影响因素试验应考察本品立体构型的稳定性；2）如影响因素试验证明本品立体构型稳定，则加速试验及长期留样试验只需在试验开始及结束时监测立体构型的变化；如影响因素试验证明本品立体构型不稳定，则加速试验及长期留样试验时，应多在几个时间点监测立体构型的变化情况。
（二）制剂
总的要求：应采用立体专属性分析方法考察本品有无消旋化的倾向。
具体要求如下：1）影响因素试验可不考察本品立体构型的稳定性；2）如原料药的影响因素试验证明本品立体构型稳定，则加速试验及长期留样试验只需在试验开始及结束时监测立体构型的变化；如影响因素试验证明本品立体构型不稳定，则加速试验及长期留样试验时，应多在几个时间点监测立体构型的变化情况。
类别:审评三部

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