局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨

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2004-05-19

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局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨
审评四部审评二组马永贵
凝胶剂（Gel ）系指药物与能形成凝胶剂的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类；局部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。据已申报的局部用凝胶剂来看，目前大部分为皮肤用凝胶剂，故下面就以皮肤用凝胶剂为例，从审评的角度对局部用凝胶剂药学研究中常见问题进行探讨。
（一）、处方筛选
处方筛选一般包括主药的研究、辅料选择以及处方的验证三项。
1、主药研究
凝胶剂有水性凝胶剂和油性凝胶剂之分。因此选择水性凝胶剂的药物应能溶于水分散溶剂（可加助溶剂、增溶剂、潜溶剂等），而选择油性凝胶剂的药物应能溶于油分散溶剂。因此，药物选择时应根据原料药的理化性质和化学结构和分散系统特点，对药物在分散相中的溶解性能进行研究，若是复方制剂，还应对主药间进行配伍研究。
目前在审评中发现：有的申报单位在开发局部用水难溶性药物凝胶剂时，常忽略对药物在分散相中溶解度或分散性的研究，没有提供详细的研究资料，使得审评中不能确定剂型的合理性。
2、辅料选择
局部用凝胶剂的常用辅料有凝胶基质、pH 调节剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂、增溶剂及透皮吸收促进剂等。其中，凝胶基质的选择尤其重要。辅料的作用是促进凝胶体的形成，增加凝胶的粘度及使给药系统更加稳定。局部用凝胶剂的处方组成复杂，辅料是处方的重要组成部分，不同的辅料组成不同的制剂，产生的临床作用有可能不同，因此，需选择合适的辅料，制成合理的制剂。
鉴于局部用凝胶剂处方组成的复杂性，应提供充分的处方筛选资料，证明处方中所应用辅料的合理性。处方筛选可采用正交实验设计、均匀设计等优化方法，对多个处方进行评价，筛选出最优组成。
一般来说，局部用凝胶剂基质的选择要求是：外观光滑，透明细腻；稠度、黏度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；安全性好，局部无刺激性等。若是用于全身治疗或皮肤深部治疗的局部用凝胶剂，有时还应进行体内、体外透皮吸收试验，以证明选择处方的合理性。
目前，从申报的资料来看，申报单位在选择辅料时，为了使药物溶解，pH值选择过于偏酸或偏碱；有的凝胶剂处方中没有添加防腐剂；有的易氧化药物凝胶剂中没有添加抗氧剂；这也使我们对其产品的安全性、稳定性产生怀疑，这就需要申报单位说明理由，并提供相应的试验数据予以证明。
同样道理，如果在处方中添加了一些辅料而使产品的安全性、有效性、质量稳定性产生影响，那么，申报单位就应该对其进行研究，提供相应的资料予以证明。
3. 透皮吸收试验
透皮吸收试验主要测定活性药物到达皮肤深部或进入体循环的速度和程度，若是用来治疗皮肤深部疾病或通过皮肤用药治疗其他部位疾病，需进行体外或在体透皮吸收试验，提供相应的数据以说明本品的透皮特征。
4. 安全性试验
处方组成的合理性应结合局部安全性试验（局部刺激性、过敏性），有时需要其他安全性实验来综合评价。
5 、辅料的质量标准应符合药用要求，对于目前暂无药用标准的辅料，应制订符合外用制剂要求的内控质量标准。
（二）、制备工艺
局部用凝胶剂由于凝胶剂基质不同，制备方法有很多。在制备卡波姆（CP ）为基质的凝胶剂时，一般采用两种方法，一种是先制成CP 凝胶剂（在CP溶液里缓慢滴加pH 调节剂，边加边搅拌，即得凝胶剂），再与处方药物溶液研匀而成。另一种方法是先将处方药物和CP 溶液混合均匀，再加入pH调节剂，研匀即得。两种方法比较，后者更加方便，产品质量更佳。CP 溶液的制备常用以下三种方法：由于CP 疏松、质轻、吸湿性强，因此使用时（1）可先将CP 用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等将其湿润，避免粉尘飞扬，然后逐步加水溶胀；（2 ）也可将CP干粉分次撒于水面（40 ℃ 以下）上，放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；（3 ）或在搅拌器的高速搅拌下，将CP 粉末分次撒入水中，继续搅拌直到完全分散。
申报单位若采用上述常用制备工艺时，审评时一般只要求提供制备方法的验证即可。但若没有采用上述的常规方法制备CP 外用凝胶剂，应提供详细的制备工艺筛选资料，以证明其所用工艺的合理性和可行性。例如：在一家申报单位的生产工艺中，把CP直接加入热水中，搅拌均匀，调节pH值，得到乳白色凝胶，在申报资料中也没有提供制备工艺的筛选资料。审评认为本制备工艺没有科学试验依据，本品的性状（乳白色凝胶）描述也间接说明本品制备工艺的合理性有待证明。因此要求申报单位对制备工艺继续进行优化研究。
同样道理，采用其它基质制备局部用凝胶剂时，也需提供详细的工艺筛选资料以证明其合理性和可行性。
（三）、局部用凝胶剂的质量研究
中国药典2000年版规定：“1. 局部用凝胶剂应均匀、细腻、无黏固的块状，在常温时保持胶状，不干涸或液化；2. 装量照最低装量法检查，应符合规定；3. 微生物限度照微生物限度检查法，应符合规定”。此外，还应根据具体情况，对局部用凝胶剂的pH值、粘度、渗透压、有关物质、含量等进行研究。
1 、性状：描述的性状应符合凝胶剂的特点，应考虑量颜色、形状、透明度、基质均匀度、黏稠度、气味等。如：“本品为亮黄色半透明凝胶”，“本品为无色透明的凝胶剂，具有乙醇气味”，“本品为白色或类白色凝胶剂型基质的软膏”等。
2 、鉴别：由于凝胶剂所用辅料较多，应关注是否排除了辅料对鉴别项的干扰。
3、检查项：
3.1 pH 值：皮肤用凝胶剂pH值一般在7左右，此时CP 凝胶剂的黏度最大且稳定；而阴道用凝胶剂则应把pH 值调为4.5～5.5 ，以符合其生理特点。若pH值过高或过低，应提供资料证明其合理性。
3.2 粘度：粘度是反应局部用凝胶剂质量的一个重要指标，应依法检查（中国药典2000 年版二部附录 VI G ），并订入标准，动力粘度可根据实际测定值进行制订。在现申报资料中，这个指标常被忽略，申报单位应重视粘度的研究。
3.3 有关物质：在确定有关物质的控制方法前应充分分析和了解制备生产过程中可能带入或产生的杂质、降解物、聚合体、副反应产物等的多少和性质。然后，根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的可靠检查方法进行研究。在进行有关物质检查项时，应特别关注其方法学的研究，提供详细的数据和图谱，以证明方法的可行性。如有一水性凝胶剂，
主药在水中易氧化，但申报单位提供的资料中，采用的HPLC法测得有关物质量很低，稳定性试验显示有关物质无变化；又没有提供详细的方法学研究资料，使我们在审评时对其所采用的方法可行性、测定条件的合理性产生质疑，因此需要申报单位提供更多的资料和数据予以证明其所用方法的可行性。
3.4 无菌：用于大面积烧伤及严重损伤皮肤时，应进行无菌检查。用于粘膜的基质应灭菌。
3.5 微生物限度：同软膏剂的一般要求。
3.6 粒度：混悬型凝胶剂应规定药物的粒度的大小和分布，以保证制剂的有效性和均一性。其限度方法可参照软膏剂的通则。
其它检查项应符合凝胶剂的通则要求，如装量等。
4、含量测定
局部用凝胶剂多采用适宜的溶媒将凝胶剂基质沉淀或使药物溶解提出，以排除基质对含量测定的干扰和影响，应提供详细的含量测定方法学研究数据和资料，以确定所用方法具有专属性与准确性。
若是复方制剂，每个主药都应进行定量研究，并根据实测结果制订限度，并订入标准。有些情况下，还应对防腐剂进行含量测定。
（四）、稳定性研究
中国药典2000 年版规定：“1. 凝胶剂所用内包装材料不应与药物或基质发生理化作用；2. 除另有规定外，凝胶剂应置避光密闭容器中，置阴凉处（不超过25 ℃）贮存，并应防止结冰”。
考察指标：通常包括性状、pH 值、无菌（需要时）、有关物质、含量测定、微生物限度等关键指标，考虑到局部用凝胶剂本身特点，对检测项目的性状项（外观、颜色、黏稠度、分层、絮凝等）应特别关注。
考察条件：一般需进行影响因素（高湿、强光、高温、低温等）试验、6 个月加速试验（40℃、RH60％或30℃、RH60％）和至少6 个月的长期留样试验（25℃、RH60％或室温条件）。新药有效期根据长期留样试验的实际时间来确定；已有国家标准药品可参考已上市产品的有效期，根据具体试验结果确定其有效期。
（五）、结语
水性凝胶剂是近几年局部外用制剂研发的热点，其具有制备工艺简单，形状美观，易于涂布使用，易清洗、不污染衣物，稳定性较好等特点，现在水性凝胶基质总在新研发的局部外用制剂中所占比例越来越大。从评价者来说，评价一个产品就是根据一个原则安全、有效、质量可控。因此，研究者在研发一个新的产品时，应该首先建立一个清晰的产品开发和研究理念：为什么要开发这个产品，其立体依据是什么？是否满足临床治疗和预防的需要？选择什么样的制剂，该制剂与其它制剂相比有何优点和缺点？研发这个制剂需要做哪些研究，如何证明本品安全、有效、质量可控？确定研究项目后，如何设计和开展研究？等等。在研究完成后，应对自己的申报资料进行自我综合评价，以完善新产品的研究。以上是本人的一点粗浅认识，不妥之处请大家批评指正。
类别:审评四部

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