《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍（四）

发布日期

2005-04-04

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关于稳定性研究用样品的一些考虑
王亚敏
在《化学药补充申请技术指导原则》第二章“补充申请研究工作的基本原则”中，对稳定性研究用样品有如下考虑：
“除正文中特定情况外，变更后产品稳定性实验一般采用1-3批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间”。
对稳定性研究用样品的规模和批次，起草中是如何考虑的呢？
补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，其注册申请获准后产品直接生产上市，与原产品获准生产后一般需经过中试放大后上市的过程不同。因此，课题研究组经讨论，从科学性角度一致认为变更后稳定性实验用样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。
但变更后稳定性实验采用几批样品进行，考察时间是3个月，6个月，还是更长？起草过程中各方面意见并不一致。课题研究组根据国内研发、生产及注册工作的实际情况，同时考虑变更后产品稳定性研究是在对药物性质及产品稳定性情况有了较充分认识和了解的基础上进行的，与产品申请上市注册时产品申请上市时对药物性质及产品稳定性情况尚无全面认识的情况不同，总体上考虑变更后产品稳定性实验建议采用1-3批产品进行，而不必均采用3批产品；对于属于较大的变更或研究结果提示产品不稳定的，则应增加稳定性研究样品批次并延长加速及长期留样考察时间。同时，建议药品申请人在变更获准后，应注意继续对变更后产品稳定性情况进行考察。
我们还对国外补充申请技术指导原则中对稳定性研究用样品批次及规模的要求进行了调研。总体上，EMEA、FDA、TGA认为变更后产品稳定性实验应采用生产规模，或至少中试规模样品进行，并与变更前产品稳定性实验结果进行比较。但对于稳定性实验批次问题，则根据变更程度提出不同要求。对于微小变更（I类变更），一般不需要进变更后产品稳定性考察。而对于较大的变更（如指导原则中的II类、III变更），则根据具体变更情况及药物稳定性等情况，提供相应的稳定性实验资料。以处方变更为例，对普通口服固体制剂和溶液剂处方的III类变更，如果原料药性质稳定，EMEA建议变更后产品稳定性研究可采用2批产品进行6个月加速及长期留样实验；而对于缓释、控释等特殊制剂，如果原料药性质不稳定，EMEA则要求提供变更后3批产品6个月加速及长期留样实验。
我们根据国内目前实际情况，综合各方面意见及调研情况，在本指导原则中提出了对补充申请稳定性研究用样品的初步考虑。对此问题，我们也希望在指导原则征求意见阶段广泛听取各方面的意见，为指导原则后期工作作好准备。对大家的反馈意见我们将给予认真关注。

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