药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要

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2003-11-13

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药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要
审评一部
会议时间：2003年9月26日
会议地点：建设大厦6楼会议室
参加人员：药品审评专家14人,注册司中药处领导,药品审评中心部分同志
《药品注册管理办法》实施后，国家药品监督管理局受理了大量按中药、天然药物注册分类9申报注册的改剂型品种。其中一部分因提取工艺无明显改变，申请根据法规免临床研究。根据法规有关规定及注册司对相关问题的答疑精神，我们认为判断是否能免临床研究，单考虑提取工艺有无改变是不全面的，也应充分考虑制剂因素对药用物质吸收利用的影响。
为了探讨制剂因素对药物疗效和安全性的影响，在注册司指导下，我们组织制剂、药代、毒理及临床专家就此问题进行了专题讨论。
会议再次回顾了有关条文。《药品注册管理办法》附件一《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》对申报资料项目的说明第13条中指出}改变剂型或改变生产工艺时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的研究资料}。在附件一注册分类及申报资料要求第10条中对工艺有质的改变进行了说明——}工艺有质的改变主要是指在生产过程中改变提取溶媒、纯化工艺或其他制备工艺条件等，使提取物的成分发生较大变化。}注册司关于中药天然药物注册分类及申报资料要求部分问题答疑中对关于生产工艺无质的改变相关问题进行了解释。
从以上规定及其解释中可以看出，}生产工艺无质的改变}包含两方面：1、制剂所含药物成分没有明显改变；2、制剂所含药物成分的吸收利用不因制剂因素的改变而发生明显改变。
由于制剂所含药物成分的变化涉及到提取、分离纯化、浓缩、干燥等工艺路线和工艺条件，因素众多，短时间内难以归纳出可供操作的原则，在工作中应具体品种具体分析；而工艺路线和条件不变（从而认为药用物质不变）的情况下，制剂工艺的变化对药物吸收的影响如何，什么情况下需要进行临床研究来证实改剂型后疗效和安全性不低于改剂型前，是本次专题会讨论的主题。
经过讨论，会议基本对以下原则达成了共识：
1、改剂型品种沿用原剂型提取纯化等工艺的前提是原剂型工艺基本合理。
2、现剂型选择应有充分的合理性。
3、申报资料中应提供原剂型药学及临床研究状况的文献综述资料、改剂型前后药学方面的对比研究资料（如溶出度等）以便审评人员判断。
4、制剂因素对药用物质吸收利用的影响是肯定的，因此，从理论上讲，改剂型后均需要用实验来证实其影响的程度与后果。中药成分复杂，尤其是复方制剂，难以像化学药品一样通过生物利用度等方法来证明生物等效，而需进行临床研究来加以求证。由于中药长期以来的用药习惯和现状，以及中药治疗效应的特点，制剂因素如果对物质的吸收影响较小时，或虽有一定影响但并不引起安全性和有效性担忧时，可不必进行临床研究来加以证实。
5、由于制剂因素（如辅料、成型工艺等）对药用物质的吸收利用影响涉及因素太多，故不易按剂型分类来判断是否需进行临床。大家倾向于从安全和有效角度来考虑制剂因素影响带来的后果，经讨论认为：如果制剂因素明显影响了物质的吸收和利用，且存在以下几种情况时，应进行临床研究，以保证新剂型的安全性和有效性：
（1）处方中含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有明显毒性的药材或成分；
（2）适应症为危急重症；
（3）处方中有十八反、十九畏等配伍禁忌；
（4）临床反映该药物作用峻烈者；
（5）有较多不良反应报道；
（6）对原剂型的安全性和有效性有较大担忧者；
（7）处方中含有化学药品：应进行所含化学药成分的生物等效性试验，中药部分属以上1~6种情况者应进行临床研究；
（8）有效成分制剂需进行生物等效性试验。
会议未对判断制剂因素影响吸收利用程度的原则讨论出统一的认识。一般地，除上述情况外，其他药物成分不变改变剂型的状况可免于临床研究。由于中药研究的复杂性，应本着具体问题具体分析的原则处理具体品种。
6、以上会议内容不包括注射剂、外用制剂的改剂型。
7、判断中药、天然药物“生产工艺无质的改变”涉及到很多技术问题，本次会议仅就其中一小部分进行了初步讨论。我们将在工作中不断积累数据，并在适当的时候进行进一步讨论。
类别:审评一部

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