关注慢性乙型肝炎治疗药物核苷（酸）类似物的耐药突变问题

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2012-06-26

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CDE电子刊物

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我国为慢性乙型肝炎高发地区，药物研发与评价均给予该适应症领域高度关注。笔者通过对慢性乙型肝炎流行病学回顾，以及对核苷（酸）类似物耐药突变现状的分析，希望能为拟研发乙肝治疗药物的药物研发机构提供参考。
1．慢性乙型肝炎流行病学特征
乙肝病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV易发生变异。HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，其治愈困难，长期并发症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）等，预后很差，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。HBV感染是HCC的重要相关因素。
2．慢性乙型肝炎治疗现状
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。
3．核苷（酸）类似物耐药突变趋势
自从1997年用于慢性乙肝治疗的第一个核苷类似物拉米夫定上市以来，核苷（酸）类似物的抗病毒作用和重要地位逐步得到广泛认可。随后开发上市的药物有阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺夫韦酯。随着临床实践的深入，人们逐渐认识到拉米夫定所诱发的耐药对患者的风险及为后续抗病毒治疗带来了困境，拉米夫定耐药后降低病毒对其他药物的敏感性。目前临床上HBV对核苷（酸）类似物的耐药已经成为慢乙肝治疗的一大难点，而其中最常见的就是发生率较高的拉米夫定耐药。下表为应用各核苷（酸）类似物后发生耐药突变的情况。
表1、慢性乙肝治疗中应用各核苷（酸）类似物后发生耐药突变状况

药物

上市时间

耐药率

拉米夫定

1997

1年和2年后分别为0-27% 和10-56%；1，2，3，4年后YMDD突变率分别为18，41，53，69% 。

阿德福韦酯

2002

用药48, 96, 144, 192和 240周后分别为 0%, 3%, 11%, 19%和30% 。

替比夫定

2005

用药52和104周后rtM204I/V耐药突变分别为7%和22% 。

恩替卡韦

2006

用药 48, 96, 144, 192和 240 周后耐药突变率分别为0.2%, 0.5%, 1.2%, 1.2%和1.2% 。

替诺夫韦酯

2008

治疗3年尚未发现与替诺福韦酯相关的耐药变异。

由于后续研发上市的药物其耐药率显著低于拉米夫定，同时也具有高效抑制病毒的特点，因此在用于慢性乙肝初治的核苷（酸）类似物选择上，国际上各大指南都推荐首选低耐药、高效抑制病毒的核苷（酸）类似物。对于原服用拉米夫定产生了耐药的治疗，我国2012年指南推荐意见是：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物并重叠1～3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定，也可使用IFNα(建议重叠用药1～3个月)；亚太指南（APASL2012）推荐意见是：加用阿德福韦酯或换用替诺夫韦酯或换用恩替卡韦；欧洲指南（EASL2012）的推荐意见是：转用替诺夫韦酯（如果无法得到替诺夫韦酯可加用阿德福韦酯）。
从上述治疗共识可以看出，拉米夫定耐药和突变问题严重，而且随着新的核苷（酸）类似物的不断出现，拉米夫定已经不作为慢性乙型肝炎的首选治疗药物。对于拉米夫定耐药挽救治疗，拉米夫定加用其他药物治疗是一种手段，但是目前拉米夫定耐药挽救治疗措施灵活多样，不主张将加用药物与拉米夫定开发成固定复方：固定复方既不利于灵活治疗及剂量调整，也可能给病人带来潜在危害。
基于上述分析，建议申办人慎重开发拉米夫定单方制剂及其复方制剂用于慢性乙型肝炎治疗。

参考文献：
1.《中国慢性乙型肝炎防治指南》2012年版
2.《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》2012年版
3.《欧洲肝病研究学会》2012年版

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