眼用即型凝胶特点及研发过程中需关注的问题

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2005-06-09

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审评三部宁黎丽魏农农赵德恒

摘要：眼用即型凝胶作为一种新型的滴眼剂，目前已被许多研发者所关注。本文就眼用即型凝胶的特点进行简单介绍，同时从药学角度对研发此类药物应关注的问题进行讨论。

目前，眼用制剂主要为滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶。其中滴眼剂大多数是药物的溶液剂，滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1%，需要增加给药次数来提高生物利用度。眼膏通常以油脂性材料作为基质，油腻感强、使用后视力模糊。眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减小用药次数；但给药剂量不易控制。
眼用即型凝胶（in Situ Forming Eye Gel）是一种新型滴眼剂，很多文献也将其称为原位胶化（in-situ-gel）滴眼剂。下面就该剂型的特点及研发此类药物时，药学方面需关注的问题进行讨论。
一、眼用即型凝胶的研究概述
眼用即型凝胶不同于传统的亲水凝胶，它根据体内外不同的生理环境（pH、温度、离子）发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。此类剂型有一定新颖性，在贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题；具有一定的应用和发展前景。
眼用即型凝胶通常为低粘度的高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。目前，此类制剂按所用基质的类别不同分为三类：温度敏感、pH敏感、离子强度等类型：
1、温度敏感型：利用贮藏条件和药用部位的温度差异，可使某些高分子溶液发生相转变，形成凝胶。其中，非离子表面活性剂泊洛沙姆（Poloxamer）是研究较为深入的制备温度敏感眼用即型凝胶的高分子辅料。如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。目前国内多数使用泊洛沙姆407；因为如使用泊洛沙姆188，辅料需要用量较大。
2、pH敏感型：利用体液具有一定的缓冲能力，通过改变高分子溶液的pH值，使溶液相变为凝胶。通常高分子溶液在体外pH 4.0左右，体内7.4左右；常用的辅料有醋酸纤维素、羧聚乙烯；其中羧聚乙烯应用较多，如目前国内使用的卡波姆940、卡波姆974P。卡波姆的酸性较强，对眼部有刺激性且难被泪液中和，所以不适于单独作为眼用即型凝胶的基质，通常需要加入其它增稠剂。
3、离子依赖型：利用泪液中含有的多种离子和蛋白，与眼用即型凝胶中的高分子作用，使溶液转为凝胶。国外报道较多的辅料有海藻酸钠和脱乙酰凝胶树脂。
二、国内外的研发情况
目前国外FDA已批准了一个此类产品：马来酸噻吗洛尔凝胶，属于离子敏感型凝胶，PDR已收载，名称为Timolol Malaeate Ophthalmic Gel Forming Solution（眼用胶凝溶液）。还有两个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用即型凝胶已在澳大利亚和日本上市。
国内也有多家研制单位申报此类制剂的临床研究，主要是温度、pH敏感型眼用即型凝胶，使用的名称有“眼用凝胶”、“在体凝胶”、“凝胶型滴眼液”、“缓释滴眼液”等，后经药典会审核，将此类制剂的通用名订为 “眼用即型凝胶（in Situ Forming Eye Gel）”。
三、研发需关注的问题
1、制剂处方工艺
此类制剂在处方筛选过程中应根据所用基质的不同，如温度敏感型凝胶，要对高分子辅料的不同型号、分子量、用量对相变温度、粘度的影响；pH对相变温度、粘度的影响；通过详细的筛选制订合理的胶凝相变温度限度和相变时间时限。同时应注意病理状态下，眼部的生理条件的改变，例如有感染性眼病的眼部会酸化，所以pH敏感型凝胶处方筛选时，应考察较宽范围内pH与相变间的关系；制订合理的相变pH限度。
同时在处方筛选时应比较不同浓度凝胶对药物释放行为的影响。建立可靠的体外释放度检查方法，进行释放度考察。凝胶相变后的溶化时间是影响产品质量的重要指标之一，处方筛选中也应进行考察。
2、质量研究：
眼用即型凝胶在眼睛生理条件下呈现凝胶状态，质量研究过程中应模拟眼部的生理条件，对制剂在凝胶状态的药物释放行为进行研究；质量标准中建议进行体外释放度检查。
质量研究和质量标准中应对黏度、相变温度（PH）限度、相变时间、粒度（均匀性）、可见异物进行研究，以严格控制产品质量。
3、稳定性研究：
应注意贮藏条件对制剂的相变影响，例如此类温度敏感型滴眼液在进行稳定性研究时，应考察热、低温条件下对产品质量的影响；如果发生胶凝，需要多长时间才能恢复到液体状态，而这种过程是否会影响产品的质量。
考察指标的设定应注意考察外观、胶凝温度（pH）、胶凝时间和黏度的变化，根据研究结果，在说明书中明确本品适宜的贮存条件、运输以及贮存和使用中需注意的问题。
上述仅代表个人观点，希望能对药品研发工作有所参考。同时也欢迎对此问题进行更加深入的交流与讨论。