如何对HRT药物临床研究中血管舒缩症状进行评价

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2005-12-06

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CDE电子刊物

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审评五部钱思源

【笔者按：激素替代治疗（HRT）是由于女性卵巢功能衰退，性激素不足所引起的健康问题而采取的治疗方法，在有适应症（需要用）而无禁忌症（可以用）的情况下使用。尽管目前对于长期使用HRT的利益和风险尚未完全明确，如动脉硬化性心脏病和乳腺癌的影响，但HRT对血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、预防骨质疏松的疗效已得到国内外肯定。目前SFDA受理的HRT品种不在少数。为了更科学合理评价HRT药物的疗效和安全性，笔者将介绍欧盟和FDA指导原则中对HRT药物临床评价的关键点的相关要求进行介绍。内容将分为一系列相关文章发表。】

HRT药物临床评价之二

血管舒缩症状是雌激素缺乏症状中最常见的。其中，最多见最特殊的是潮热。因此，评价HRT药物疗效的重要指标之一为潮热。结合欧盟和FDA指导原则，本文就如何评价HRT药物临床研究中血管舒缩症状进行讨论。
一、潮热的临床表现
出现潮热时患者突然感到面部、颈部和胸部发热，伴有局部皮肤片状发红，大量出汗，之后畏寒。开始发热集中在躯体上部，而后由上自下扩散至全身。持续时间为30秒至5分钟。症状轻者每日发作数次，重者10或更多，严重影响患者工作、睡眠和生活。85％的患者此症状可持续1年以上，25％～50％的患者可持续到绝经后5年，约10％～15％的患者持续10～15年或更长。根据潮热严重程度分为三级：
轻度：感觉到发热，但没有出汗；
中度：感觉到发热，也有出汗，但能够继续活动；
重度：感觉到发热，也有出汗，并导致不能从事活动。
二、入选标准
一般情况下，轻度潮热无需治疗，故应选择中度到重度的血管舒缩症状的患者，且发作次数为至少每天7-8次/每周50-60次(FDA)或者至少每天5次（欧盟）。
三、洗脱期
入组前受试者应没有服用含有单纯雌激素或雌激素/孕激素的药品。对于曾使用含有单纯雌激素或雌激素/孕激素治疗的受试者，建议洗脱期如下：
曾使用阴道用激素药物（环、乳膏、凝胶）者，1周或更长；
曾使用经皮肤的单纯雌激素或雌激素/孕激素药物者，4周或更长；
曾口服雌激素和/或孕激素治疗者，8周或更长；
曾子宫内孕激素治疗者，8周或更长；
曾孕激素埋植剂和单纯雌激素注射剂治疗者，3个月或更长；
曾雌激素药丸治疗或孕激素注射剂治疗者，6个月或更长。
四、观察时间
建议观察12周。
五、观察指标
潮热发生的程度和频率。
六、观察方法
如果采用了盲法和安慰剂对照，可以采用主观测量方法，即患者的日记。但最好采用客观测量方法，即温度图表法。在中到重度的潮热出现后的5分钟内记录皮肤温度的增加，其特点是持续稳定的升高，20分钟内温度高峰值与基础值相比至少升高1℃以上。这种温度升高的发生被认为是潮热的发生。
七、疗效观察终点
建议采用下列联合终点：
从基线到治疗4周潮热频度的平均变化；
从基线到治疗12周潮热频度的平均变化；
从基线到治疗4周潮热程度的平均变化；
从基线到治疗12周潮热程度的平均变化。