浅谈恶性肿瘤的转移和抗转移药

恶性肿瘤

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2002-11-29

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浅谈恶性肿瘤的转移和抗转移药
审评二部高晨燕
恶性肿瘤细胞从原发部位经淋巴、血液、体腔等途径播散到其他部位的过程为肿瘤的转移。恶性肿瘤细胞的转移是其区别于正常细胞的特征之一，是其本身的生物学特征。肿瘤
的转移是其危及宿主生命及影响治疗效果的主要原因。本文从恶性肿瘤的转移机理简要分析可能具有抗转移作用的药物及其可能的抗肿瘤作用。
一.肿瘤细胞侵袭和转移的机理：
肿瘤细胞的生物学特性是决定肿瘤是否发生侵袭和转移的关键因素，不同的肿瘤细胞的转移能力也不完全相同。而恶性肿瘤细胞之所以能够转移，是因为它与正常细胞具有诸多方面的不同，如：生长调控机制的丧失、质膜流动性改变、细胞运动能力的改变、细胞异型性增加、粘附性改变、细胞极性改变等等，有些已经被某些试验体系所证实。在不同的肿瘤，其细胞特性不完全相同，因此其转移能力也不相同，即使在同一瘤体内，也可能存在具有不同转移潜能的细胞亚群。
恶性肿瘤细胞的转移是一个及其复杂的过程，涉及多方面的因素，不仅包括细胞本身的变化，还包括宿主组织自身的变化，是多因素、多阶段、多基因作用的结果，目前研究较多的有关癌细胞转移的机理包括如下几个方面：
1.细胞表面电荷的改变：
有研究发现，肿瘤细胞表明电荷密度较正常细胞增加，使瘤细胞之间的相互黏附力降低，排斥力增加，有利于肿瘤细胞从瘤体脱落，进一步发生侵袭和转移。也有研究表明，肿瘤细胞表面阴性电荷增加与侵袭和转移呈正相关。
2.细胞黏附性：
在细胞表面，存在有细胞黏附分子，起到介导细胞之间黏附的作用。肿瘤细胞之间的黏附性一般称为同型（同质）黏附，一般认为，同型黏附力与侵袭和转移成负相关，肿瘤细胞之间同质黏附力的下降，有利于瘤细胞脱离母体。而造成黏附力下降到主要原因包括细胞间连接装置不发达、肿瘤细胞表面负电荷数量增加以及细胞黏附分子的表达下降等，使单个肿瘤细胞更容易从肿瘤群体中脱落。由此分析，通过促进同质型细胞间的粘附，可以使瘤细胞之间保持紧密的接触，难以脱离原发瘤进入周围组织和血管，从而抑制肿瘤细胞的转移。而一旦肿瘤细胞离开母体，将侵袭到基底膜或穿过基底膜与基质、宿主细胞接触，到达血循环，而瘤细胞在血循环中与白细胞、血小板、内皮细胞粘附则也是促进转移的重要条件。
3.癌细胞的运动：
肿瘤细胞的运动在肿瘤的侵袭和转移中，起着重要作用。瘤体表面的细胞脱落后，伸出伪足与靶组织或靶细胞接触，向细胞间隙运动，并牵引细胞其他部分向前运动。因而肿瘤细胞的运动能力直接关系到其侵袭和转移能力。
机体内有多种因素影响到细胞的运动，如来源于宿主的扩散因子、生长因子、细胞外基质成分、透明质酸酶等，以及来源于肿瘤自身分泌的因子，这些因子能够促进肿瘤细胞的随机运动和趋化运动。而另外一些细胞因子则对细胞的运动有抑制作用。
4.细胞外基质的降解：
细胞外基质的降解是肿瘤侵袭转移的重要步骤，多种基质蛋白酶如肝素酶、组织蛋白酶、纤溶酶原激活剂、纤溶酶、弹性蛋白酶、金属蛋白酶等参与了肿瘤细胞降解基质膜和细胞外基质的过程。这些蛋白酶可以帮助肿瘤细胞降解基质膜和基质，向周围组织浸润并进入血循环；在远处部位降解毛细血管内皮下基质膜进入远处组织，并在转移部位浸润。因此抑制基质蛋白酶的活性，是有效干扰肿瘤转移的途径之一。
二.肿瘤转移的过程：
恶性肿瘤的转移一般要经过局部浸润、循环扩散、远处侵袭、新生血管生成等步骤才能完成。在此过程中，宿主组织会发生多种有关生理、生化等方面的变化。这些变化过程都可以成为抗转移药物的作用点。以血液循环转移为例，简要介绍如下：
1.肿瘤局部浸润：
由于肿瘤细胞的同质黏附力下降、表面糖蛋白和受体性质的变化以及细胞运动能力的增加，使细胞脱离瘤体，并通过降解基质膜及细胞外间质，而向临近组织侵袭；同时，由于其对血管内皮下基质膜的作用以及细胞迁移能力的增强，肿瘤细胞由组织而进入到血循环中，完成转移的第一步。
2.随循环扩散：
肿瘤细胞侵袭进入血液循环后，绝大对数被宿主免疫细胞发现并破坏，在此过程中，机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要由细胞免疫系统来完成，包括淋巴细胞和髓细胞。其中，NK细胞的作用最为明显。但仍有少量细胞可以逃避免疫监控，其主要途径为通过分泌血小板因子来激活血小板，并与血小板聚集形成癌栓，逃避免疫系统的识别。同时，肿瘤细胞还能以其他途径来屏蔽自身的免疫原性来逃避免疫系统的监控与杀伤，从而随血循环扩散到远端组织。
3.远端侵袭：
肿瘤细胞在循环中，由于其具有较强的黏附内皮细胞的能力，同时产生和诱导克隆选择因子，因此可以在微环境适宜的部位与内皮细胞黏附，内皮细胞收缩，暴露出内皮下基质膜并使其降解，达到浸润组织并形成克隆灶。
4.新生血管生成：
新生血管的形成是形成转移病灶的重要内容，因而在肿瘤细胞到达远处组织后，通过血管生成因子的产生或活性诱导，血管内皮细胞迁移和增生以及微小转移灶的血管化，对新的转移灶形成血供，保证转移灶的增生，以至形成新的转移。
三.抗转移药物的研究：
目前抗转移药物的研究主要针对肿瘤转移的机理以及转移过程中肿瘤细胞、机体组织的各种变化进行了多方面的研究，但由于肿瘤转移本身的多变性、复杂性，影响因素的多样性，以及研究手段的限制，到目前为止，尚未发现确切的可以控制恶性肿瘤转移动药物。研究较多的包括如下几个方面：
1.针对细胞粘附性的药物：
由于在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞之间黏附力的降低、肿瘤细胞与基质膜的黏附力增强，有利于肿瘤细胞向周围组织浸润。因此，针对这种黏附，以药物的方式对其进行调节则有利于对肿瘤侵袭的控制。
钙粘合素是一类钙离子依赖性的黏附分子，介导细胞－细胞之间的同质黏附，而E-钙依赖粘附素是其中的一种，主要分布于各种上皮细胞和着床前的胚胎细胞，外胚层细胞E-钙依赖粘附素也呈阳性表达。因此通过转染E－钙黏附素mRNA使E－钙黏附素高表达，可以促进同质型细胞间的粘附，使瘤细胞之间保持紧密的接触，难以脱离原发瘤进入周围组织和血管。
抗黏附肽是一些含RGD或YIGSR序列的多肽，能够抑制肿瘤细胞黏附于细胞外基质和血管内皮下基质膜，而达到抑制侵袭转移的作用。抗整合素肽则是从蛇毒中提取的多肽，由于含有RGD顺序能竞争性结合于细胞表面的整合素受体而抑制肿瘤细胞黏附于细胞外基质，实现对肿瘤转移动抑制作用。
2.针对肿瘤血行扩散的药物：
由于在肿瘤的血行扩散中，血液的高凝状态可以降低血流流速，有利于形成瘤栓、有利于与血管壁黏附；同时在高凝状态下，肿瘤细胞分泌的血小板凝集活性因子可以促进血小板子肿瘤细胞表明的聚集，逃避免疫监控。因此可以抑制凝血反应的药物在抗肿瘤转移动研究中引起注意。如华法林以及活血化淤作用的中药等。
3.维甲类：
维甲类化合物在肿瘤治疗中的作用表现在多个方面，其中，对肿瘤的治疗作用包括抑制肿瘤的生长、诱导分化等，同时今年的研究表明，维甲类化合物对抗肿瘤的转移也可能具有多方面的作用，如：增强肿瘤细胞的免疫原性，刺激机体免疫功能；改变肿瘤细胞表面蛋白性质，影响细胞的粘附性质和运动能力；影响细胞Ⅳ型胶原酶的分泌，降低基质降解，抑制侵袭。
4.Ⅳ型胶原酶抑制剂：
细胞外基质的主要成分包括胶原、糖蛋白、蛋白多糖、氨基葡聚糖等，胶原是其主要成分，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原是间质结缔组织的主要成分，而Ⅳ型胶原主要存在于基底膜内。正是由于Ⅳ型胶原是基质的主要结构蛋白，因而Ⅳ型胶原酶在肿瘤侵袭中的作用非常突出。近年来，Ⅳ型胶原酶抑制剂的研究表明其治疗作用可能表现在直接抑制细胞外基质的降解，阻止肿瘤细胞的侵袭生长以及抑制肿瘤新血管生成、引起肿瘤坏死、阻止微小转移灶的发展。
Ⅳ型胶原酶抑制剂中，目前研究较多的有巴马司他（Batimastat）以及Matlystatin等。
5.血管生成抑制：
肿瘤血管生成是一个复杂的过程，是肿瘤细胞、血管内皮细胞及其微环境相互影响的结果。由于新生血管道生成是肿瘤增生、扩散和微转移灶发展的重要条件之一，因此开发血管生成抑制剂成为预防和治疗肿瘤转移的药物研究的重要方向之一。
在众多的血管生成抑制剂中，雷佐生在动物试验中表现出较好的抗肿瘤转移效果，但在临床试验中这一作用并不明显。可能与雷佐生只作用于转移过程的早期有关，因此目前该化合物也仅作为模型药使用。近年来，右旋雷佐生则作为预防蒽环类抗肿瘤药心脏毒性的药物在国外上市。
其他的血管生成抑制药物目前也正在研究中，包括重组人血管内皮抑制素、夫马吉辛、suramin等。
综上所述，恶性肿瘤的侵袭和转移是肿瘤发生、发展过程中最危险的阶段，临床肿瘤患者有80％以上死于侵袭和转移。因此开发针对恶性肿瘤转移的药物将成为延长肿瘤患者生存时间、提高肿瘤治疗效果的重要途径。
类别:审评二部