对儿童用药的安全性认识

发布日期

2012-12-12

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CDE电子刊物

正文内容

一、前言
一些药物上市后，或新的药物进入临床研究后，为了扩大用药人群，使更多患者得到药物的治疗，逐渐将药物开发用于儿童的适应人群；也有药物直接开发用于儿童适应症。
许多已上市药物和用于儿童患者的药物说明书中缺少儿童用药的充分信息。在多数情况下，儿童用药是参考已有的成年动物非临床安全性研究资料和/或成人临床资料数据，并无幼年动物的非临床安全性研究的试验数据支持，缺乏药物对特定发育过程的儿童人群可能存在影响的全面评价，并且有些影响难以在临床试验中或通过常规的上市后临床试验来发现。
二、幼年动物的安全性试验
由于成年动物和幼年动物之间发育状态的差异，二者给药后可能导致幼年动物中出现成年动物中观察不到的毒性反应。因此，成年动物安全性试验并不能完全反映幼年动物的安全性特征。
成人和儿童患者用药出现不良反应的程度和种类差异在临床常见。如与成人比较，儿童对过量扑热息痛代谢和解毒的能力较强；给予丙戊酸的幼童可能易于发生致死性肝毒性；新生儿中氯霉素的半衰期长于成年人，使新生儿的暴露量增加而发生死亡；吸入性皮质激素可降低儿童的生长速度，这与成人不良反应无关；阿司匹林有增加儿童发生Reye’s综合症的危险，而该综合症不在成人中出现；服用拉莫三嗪的儿童发生超敏反应的风险增加。
用幼年动物研究可预测儿童年年龄相关的毒性。如通过观察苯巴比妥对发育中的啮齿类动物神经系统影响的试验预测其对儿童认知功能的影响；通过幼年大鼠和猴可研究新生儿对硫氯酚神经毒性的敏感性；未发育成熟的动物心脏对钙通道阻滞剂敏感性增加，预测婴儿对维拉帕米诱导的心血管并发症的易感性增加；通过幼年啮齿类动物对茶碱的反应预测儿童服用茶碱的发生癫痫的危险增加；未成年动物给予氟喹诺酮类药物可导致软骨毒性，等等。
成人和儿童间存在的差异可能会影响药物用于儿童的安全性评价，因此要重视药物对儿童潜在毒性的影响。从成年动物的标准毒理学研究或从成人中获得的安全性信息，可能并不能充分地预测药物对儿童的影响。由于成年和幼年动物在许多器官系统的结构和功能不同，药物对成年和幼年动物的影响也会出现差异。相应发育阶段的幼年动物的发育特征总体上与儿童患者的发育特征相似，因此在幼年动物中进行药物的安全性研究比成年动物的安全性研究更能反映儿童用药的安全性。
儿童给药安全性考虑，涵盖了对围产期中出生后生长与发育的影响，及对后续生长发育过程中的影响。幼年动物研究，主要关注发育时期长期暴露于药物的安全性，预测拟用药儿童人群相关的全身和局部毒性。
幼年动物在开始给药时动物的年龄，应根据所关注的出生后发育指标来确定。动物的发育阶段应与拟用儿童人群相当。在幼年动物的试验中选择监测的毒理学终点，一般应检测药物对出生后器官系统的总体生长的影响，及对发育中的神经毒性的评价。
三、审评案例
1、某用于癫痫的药物：申请16岁或16以上的难治性部分性癫痫发作的添加治疗。进行了常规的安全药理学、重复给药毒性（大鼠、犬、猴）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性（小鼠、大鼠104周）研究，考察了药物对成年动物的安全性。虽然该申请用药人群为成人，申请者考虑儿童癫痫发病及治疗的需要，还进行了出生4天的大鼠9周的毒性研究、出生4天的犬9个月毒性研究，以为其以后拟用于儿童提供安全性信息。
2、某重组人凝血因子类药物：在临床研究阶段。原批准的临床试验为：在年龄大于12岁的重度乙型血友病患者中进行有效性、安全性和PK研究。后再次申请临床试验，临床方案为：在之前治疗过的重度血友病B儿童受试者中进行预防和治疗出血发作的安全性、PK和有效性的研究。此申请为用于儿童，但无支持儿童用药安全性的幼年动物安全性研究或儿童临床研究资料，不能提示该人群用药的安全性。后申请人撤回了该申请。
3、某DPP-IV抑制剂治疗糖尿病：FDA批准，已进口中国，原有适应人群为改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，现申请用于10-17岁2型糖尿病患者的治疗。
该药物已批准说明书中[儿童用药]内容为：目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。
申请人根据原有的临床前常规的毒理研究，认为该药物可用于儿童，未提供针对用于儿童的安全性研究资料。审评中考虑，原有常规重复给药毒性、生殖毒性、致癌性试验，其观察指标等并不是针对幼年动物设定的。对于儿童用药，常规的毒理研究并不能替代幼年动物的毒性研究。糖尿病药物是长期应用，对于儿童生长发育、免疫系统等是否有影响，该药物没有相应的安全性数据支持。
四、小结
对于儿童用药，或从成人用药扩大到儿童用药，应有幼年动物的安全性研究数据支持。对于一些药物，已经能确定幼年动物试验不会提供更多的信息，主要从儿童临床研究资料中了解药物对儿童的影响（如吸入性皮质激素），那么幼年动物的安全性研究资料不一定是必需的。当现有的非临床或临床资料不足以支持儿童患者用药的安全性时，应考虑进行幼年动物的毒理学研究及评价。