眼用制剂药学研究应更加关注无菌要求

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2005-04-20

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审评三部宁黎丽

摘要：眼睛是人体重要的器官，眼用制剂作为直接用于眼部、发挥治疗作用的制剂，其质量要求不同于其他外用制剂。本文根据审评过程中，眼用制剂药学申报资料中无菌方面存在的一些问题，并结合2005版中国药典二部对眼用制剂的要求，建议眼用制剂中加强无菌要求，共同提高眼用制剂的质量。

眼睛作为人体十分重要的感觉器官，它的结构精细，即使轻微损伤，对人的生活、学习、工作能力也会造成较大影响；因此眼用制剂不同于一般的外用制剂，目前对其质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展，其中无菌是眼用制剂的重要质量要求之一。
一、眼用制剂加强无菌要求的合理性和必要性
眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，包括溶液剂、混悬剂、眼膏剂、凝胶剂、注射剂以及膜剂和接触眼镜。现行中国药典（2000年版）眼用制剂包括眼膏剂和滴眼剂两个部分，但未对其无菌性进行定义说明；只是按照用途对其中用于伤口、眼部手术的眼膏剂和供角膜穿通伤、手术用的滴眼剂或眼内注射剂需进行无菌检查，其它一般用途的眼用制剂进行微生物限度检查。
但是药典中这种按用途不同，采用不同卫生学要求的分类方法，首先未被临床医生所了解，经常有误用的现象。这是由于现行版中国医院制剂规范及国外药典中（如欧洲药典和美国药典）将滴眼剂定义为供滴眼用的灭菌液体制剂。在药剂学教材中，将注射液与滴眼剂列于同一章，并明确指出：眼用制剂虽然是外用制剂，但对PH值、渗透压、无菌、澄明度进行要求，在生产工艺和质量要求上类似注射液。这就造成了长期以来临床医生认为眼用制剂都是无菌的。因此临床常规用于术前、术后预防感染的眼用制剂和外眼普通感染的眼用制剂是根据抗菌谱来选择用药种类。其次这种按用途分类的方法也未被药厂正确理解和执行，在审评过程中发现有的眼用制剂的适应症较为宽泛，且由于历史原因，不同厂家同一品种的说明书有一定差异。例如不同厂家的同一滴眼液，已上市的说明书中有的标明“本品适用于细菌性结膜炎、角膜炎等外眼感染”，有的标明“本品适用于细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等外眼感染及术后感染”，这样就造成临床误用的现象时有发生。
新版的中国药典(2005版)二部附录通则中将眼膏剂和滴眼剂合并为眼用制剂，并分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。并在对各类眼用制剂定义时明确指出：各类眼用制剂均应为无菌制剂。无疑这一规定明确了眼用制剂是按照无菌工艺生产的，且终产品应为无菌产品，因此加强眼用制剂的无菌要求是合理、必要的，同时也是可行的。
二、眼用制剂申报资料中无菌方面存在的一些问题和建议
根据审评过程中补充资料中常见问题，将药学申报资料中常出现的一些关于无菌方面的问题，归纳为以下几个方面：
1．处方工艺部分的申报资料中制备工艺叙述过于简单，未明确叙述采用何种方法进行灭菌；有的资料中是只简单叙述了灭菌方法，如过滤方法除菌中未明确说明滤膜的规格，热压灭菌方法中未说明灭菌的温度和灭菌时间等。
建议在制备工艺及其筛选过程中要详细说明灭菌工艺的条件及相关的研究过程，根据化合物的理化性质，采用适宜的灭菌方法。
2．目前在质量研究和质量标准中大多数国内的研制单位，仍按照2000版药典的要求，只对有伤口、角膜穿通伤、手术用的眼用制剂进行无菌检查，一般眼用制剂则采用微生物限度检查。
在审评中发现一些仿制品种，目前国内已批准其用于治疗角膜溃疡、术后感染等眼科疾病，由于所仿标准颁布较早，所以申报单位根据被仿品种的标准仅进行了微生物限度检查，这是不合理的；因此申报单位若将产品用于以上适应症，则需补充无菌检查的研究资料，并将其列入质量标准中。
2005版中国药典二部附录通则中已将各类眼用制剂定义为无菌制剂，建议申报单位在眼用制剂的质量研究和质量标准中对无菌进行检查，以保证眼用制剂的无菌性。
3．眼用制剂的稳定性研究资料中，大多说申报单位未将无菌或微生物限度检查作为考察指标。无菌是眼用制剂重要的质量要求，尽管眼用制剂在使用时，特别是多次使用时，由于使用不当会造成污染，但这不能成为对终产品使用前降低检验标准的原因。
因此申报单位在进行稳定性研究时，应在长期留样考察中增加无菌指标，最低限度应提供长期留样实验末期的无菌检查结果；以确定眼用制剂合理的有效期。
4．另外对于处方中不含有抑菌剂且为多包装的眼用制剂，为保证临床用药安全性和保证产品质量，申报单位应对产品在临床使用条件下是否保证无菌进行研究，通过考察多次使用后的无菌检查结果，并结合产品的适应症，对产品不使用抑菌剂的可行进行评价。
药品的生产、检验、质量要求以及我们的技术审评都是为了更好的服务于患者，以临床合理用药为最终目的。2000版药典对眼用制剂采用按用途分类,进行不同卫生学检查，此分类方法与临床使用不一致，误用的现象时有发生。中国加入WTO后，进出口药品已有明确的质量要求，在国外药典中，眼用药品都以无菌要求。目前国内各生产企业均已达到GMP要求，生产环境已改善。因此新版药典中规定眼用制剂均应为无菌制剂，在眼用制剂的质量标准中加强无菌要求是合理、必要且可行的。