药品审评中心关于高血压复方药物的几点考虑

近来，不断有申请人就高血压复方药物的开发征求我中心的意见。现将我中心的观点总结如下，以供参考。
一、高血压疾病及其治疗背景
1、高血压疾病
高血压目前已经成为严重影响人类健康的重要疾病。其中由于高血压引发的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及肾功能不全等严重并发症的致残、致死率高，给患者个人、患者家庭和社会均带来沉重负担，并严重消耗医疗和社会资源。目前，我国人群高血压病患病率呈增长态势，据统计，我国高血压患者人数已达到2.5亿，成人高血压患病率为25%-30%，每年心脑血管病死亡350万人，其中一半以上死亡与高血压有关^[1]。
我国高血压病不仅患病人数多，而且知晓率、治疗率和控制率显著低于发达国家，呈现“三低”（分别为30.2%，24.7%，6.1%）特点，特别是经济文化发展水平较低的农村或边远地区情况尤为严重，治疗患者的血压达标率仅为25%^[2]。而其他国家，如日本、美国、德国等分别为61%，53%和34%^[3]。
为加强高血压病的防控工作，2012年5月，卫生部，科技部等15部门印发《中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）》^[4]，该规划设定2015年35岁以上成人血压知晓率70%，高血压规范管理率达到40%，管理人群血压控制率达到60%；2012年10月，国务院印发《卫生事业发展“十二五”规划》^[5]，在“十二五时期卫生事业发展指标”中再次提出，高血压患者的规范化管理率≥40%。
2、目前的治疗手段
目前就化学药而言，高血压病的有效治疗药物主要有六大类，分别是：钙拮抗剂、利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体抑制剂、β-受体阻滞剂，和α-受体阻滞剂等。这些药物能有效地降低血压，同时也不同程度地存在一定的药物相关的不良反应。六类主要的抗高血压药物在国内已均有广泛的供给和使用，以满足临床的治疗需求。例如，钙拮抗剂类药物中的氨氯地平已有128个生产批准文号；硝苯地平更多达356个；血管紧张素转换酶抑制剂中，仅依那普利就有34个；血管紧张素受体阻滞剂中单替米沙坦就有81个；β-受体阻滞剂中美托洛尔有52个批准文号之多，而缬沙坦氢氯噻嗪的复方批准文号有13个。故，目前我国高血压药物的市场供给量和种类是能够满足人们治疗需求的。如何按照科学的诊疗原则，合理地使用好目前已经有的抗高血压药物，最大程度地降低血压而同时减少不良反应，提高个体和患病群体的整体治疗效果是目前高血压治疗中的突出问题。
3、高血压疾病的特点、治疗目标和理念
高血压的发病与遗传、饮食习惯、生活方式、社会等多方面的因素有关。高血压患者群体中，各个体的发病原因不同、促使疾病进展和变化的主要影响因素不同、发病中伴随的心血管危险因素也各不相同。故，高血压的患病人群是一非均质的患病人群，其治疗原则应遵循以下：
（1）早期诊断。
（2）足够的个体化、有针对性治疗。治疗要在充分的个体危险因素和危险等级评估后，选择最有利于患者个体的降压药物和剂量。各个患者在高血压的发生和发展过程中主要的影响因素不同；同时，伴随的血脂、血糖，吸烟史等心血管危险因素不一；患者的肝肾功能状态不同；合并使用的药物也千差万别；伴随的心脑肾等靶器官损害的程度不同，这些因素使得高血压药物种类的选择和剂量必须充分的个体化。
（3）治疗过程中需不断调整治疗药物的种类和剂量。高血压初始治疗通常不能一次性使患者的血压达标，这时需要医生针对患者的反应程度及时调整药物种类或者剂量。另一方面，有的患者使用某些药物出现了难以耐受的不良反应，这时需要医生及时改变处方或者减低剂量。因此，治疗过程特别是初期，需要医生与患者不断沟通，找到适宜的个体化治疗方案。用固定处方和剂量一蹴而就的成功治疗，概率是较低的。
（4）个体治疗的最终目标要能降低主要心血管临床终点事件，群体防控的整体目标要能有效地提升“三率”，并能减少社会医疗的整体支出。要合理地使用好目前已有的抗高血压药物，合理地降低血压并能同时减少不良反应，就必须按照高血压的防控特点，有针对性地采取措施。
二、高血压治疗中目前存在的主要问题
1、来自患者的声音
部分高血压患者使用的降压药物效果不好，不能满意控制血压，其可能的原因是患者并没有使用到真正适合自己的降压药。如果高血压患者在初次诊疗时没有得到系统的诊断和危险因素的分析，初次治疗后也没有开展系统地随访和治疗方案的调整，患者的主要危险因素在治疗过程中没有得到有效地管控，患者就难以得到适合自己的降压药物种类和最佳剂量。在治疗过程中，要么降压幅度不够，不能达到目标血压，要么出现不良反应，最终延误治疗，导致心血管终点事件的发生。
2、来自医生的声音
医生在医疗实践中积极推行三级预防策略，这对减少高血压的发病率和降低高血压导致的心血管事件（致残、致死）发挥了非常重要的作用。三级预防，一是要有效地减少病人的危险因素，防止高血压的发生；二是要对于已经发生血压升高的病人，积极控制血压和其他相关危险因素，预防心血管事件的发生；三是要对于已经发生过心肌梗死，卒中等重要事件的病人，防止再次发生和降低死亡率。但海量的高血压患病人群和有限的医疗资源之间的矛盾，致使无论是在个体中开展精细化的治疗，还是在群体中实现有效控制“三率”，都面临着巨大的挑战。
3、制药界
近几十年来，制药界不断推出的新的降压药品（主要包括六大类的单药和组合的复方），在平稳控制血压，降低心血管事件，延长患者生命中有着非常积极的贡献。但近十年来在高血压治疗领域药物的创新，缺少里程碑的突破性进展。专利，市场竞争等多种因素促使着制药界寻找新的突破方向。在这样的背景下，把已经上市的六大类单药组合后做成不同的复方成为高血压市场药物研发的热点。但新开发的复方，仅仅是在已有的高血压药物队列中增加了一个“选项”，还是根据高血压个体治疗和群体防控的原则，实现了对个体终点事件和群体“三率”的有效控制？！
4、高血压复方药物的历史过程
高血压复方药物在我国的高血压病防控历史过程中发挥了非常重要的作用，在过去的相当一段时间里，由于我国处在缺医少药的年代，复方高血压药物在控制高血压患者的血压水平上是有着历史性作用的。随着生物医学和药学的发展，越来越多的新的靶点清晰的降压药问世，从本文所附的附录中，可以看出，无论是单方还是复方，在六大类的抗高血压药物中，都有了充分的药物种类和供给。但要把这些已有的降压药再重新按照排列组合的方式进行复方的开发，或者引入其他国家在开发过程中形成的差异处方，与当前高血压治疗过程中个体终点事件和群体“三率”的防控是不相适应的。
三、联合治疗和固定剂量复方
1、联合治疗和复方的关系
联合治疗是组合不同种类的药物对疾病进行治疗，以达到疗效更好、安全性更佳之目的。由于不同的药物组合，可以从不同的疾病靶点上发挥作用，他们可能起到疗效协同或者相加的作用，也可能一种药物拮抗另一种药物的不良反应。联合治疗需要医生根据临床研究的证据，个人经验，对具体的患者病情进行准确判断，个体化地展开治疗。同时，治疗过程当中还要依据患者的治疗反应，不断调整药物的种类和剂量。
联合治疗，存在自由的联合治疗和固定剂量的联合治疗。复方是固定药物种类和剂量的联合治疗。与自由的联合治疗比较，突出的优点是改善患者的依从性，其主要的不足是药物种类、药物剂量的调整上欠灵活。
2、以提高依从性为目的，开发复方药物的主要情况
由于复方存在改善依从性的明显优势，同时不可避免地带来剂量调整欠灵活的不足，因此复方往往在治疗方案较为固化，依从性严重影响疗效和安全性的疾病中得以推崇。例如在一些疾病的治疗中，病人需要同时服用多种药物进行联合治疗，这些药物的服药时间分布在特定的时间或周期内，而且这些药物需要一天多次使用，更为严重的是，一次或者少数几次的漏服就会导致耐药或者治疗效果大幅下降的后果（如抗结核和HIV类药品），这使得服药的依从性成为治疗中必须要解决的重要问题。在这些情况下的固定剂量复方对于保证疗效，实现治疗方案的依从性是十分重要的。
但对于个体化治疗要求较高，治疗过程当中需要不断调整剂量，偶尔漏服不会导致治疗效果出现明显下降的疾病，则复方治疗的必要性就没有如此迫切。
3、以改善患者的临床终点为目标，开发复方药物的主要情况
如果两种药物在疾病的治疗过程当中，多数情况都需要“捆绑”在一起，而联合治疗与单药治疗比较，能用前瞻性的临床试验证明在临床的重要终点上带来突破性的获益，此时复方的开发也会变得意义重大。例如在我国75%的高血压病人伴随有同型半胱氨酸的升高，流行病学的资料显示高血压和高同型半胱氨酸协同增加脑卒中的发生风险，在中国开展的脑卒中一级预防研究（China Stroke Primary Prevention Trial；CSPPT）^[6],纳入15000例高血压患者，随访5年，随机分组比较依拉普利单药治疗和依拉普利联合叶酸治疗对于脑卒中的影响。像这种多数情况需要联合用药，有临床终点获益的流行病学证据，大规模临床试验对于临床终点可能存在突破性贡献的联合用药转化成复方的标准治疗后，给患者和公共卫生带来的获益将是十分有意义的。
4、以提高药物安全性为目标，开发复方药物的主要情况
在高血压复方药物中，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂组成的复方是最经典的复方之一。血管紧张素转换酶抑制剂可能带来血钾升高的不良反应，而噻嗪类利尿剂可以明显地减少这种不良反应的发生，同时两类药物具有协同降压的效果，这种复方的组合在临床上受到广泛的欢迎。当然该类复方的开发，针对的是单药使用过程中，较为频繁发生的，带有普遍临床意义的不良反应，如血管紧张素转换酶抑制剂和噻嗪类利尿剂引起的血钾异常是这类药物单独使用经常出现的不良反应，而对于发生率低的不良反应则应该进行个体化有针对性地处理，不能通过固定模式的，标准化的复方来解决。
四、针对固定剂量高血压复方，各方面的声音
1、有认为复方是将来的趋势
由于复方可以增加患者的依从性（非治疗方案和目标的依从性），有认为复方是将来发展的趋势。但个体化治疗是目前在所有医学治疗领域的主要潮流。疾病因人而异，对药物分子的反应也因人而异，因此个体化治疗也理应成为我国高血压治疗的发展趋势。对于某些病人，血压水平高，病程长，伴有多种危险因素或者肾、心、脑等靶器官损害的，确需联合使用两种以上强效降压药物（目前复方申报的主要类型），此时更应依据医师的经验，个体化地开展治疗。
复方推崇的是一种推荐给病人的标准化治疗方案。在开展这种标准化治疗前，要找到适用这个标准治疗的特定人群，与其他治疗方案相比，这些人群能从中得到降低心血管事件风险的获益，也就是说，个体的心血管终点事件和群体的“三率”是否得到了有效的管控。
2、部分医师认为单药难以控制的高血压，需要复方治疗
在各种权威指南和文献中，联合治疗作为血压明显升高病人的初始治疗已经被明确推荐。但联合治疗不等同于固定剂量的复方！
以个体化为基础，在医师经验和循证医学指导下的个体化、自由联合治疗方案是切实可行的，强化医师对于个体化和联合治疗的培训，是大幅提高控制率的有效手段。即使有一些特定的人群需要复方治疗，附录中所列的复方种类也已经给医患提高了充分的选择，药物的可及性不成为目前突出的矛盾。
3、社会的声音
在患者教育、医患比例失衡的基础上，患者迫切需要的是医师有针对性地处方和治疗。我国高血压治疗过程中存在的知晓率、治疗率和控制率的“三低”现象，更多地应该通过对公众的宣传教育、与高血压病相关医学知识的普及、医患的交流等措施，让公众中有更多的人关心自己的血压，以提高知晓率；让医生尽早地给患者以准确诊断进行治疗以提高治疗率；让医患之间更多交流，在治疗过程中适当调整药品种类和剂量，针对危险因素综合进行防治以提高控制率。这些手段主要是通过对于公众和患者的管理予以实现，固定复方药物在其中的作用相对有限。
五、药品审评中心的考虑
药品审评是从患者个体、群体以及社会效果的角度，评估看待高血压复方药物的开发的。对此，中心有以下主要观点。这些观点是在结合了疾病特点、已有的治疗方法、目前存在的主要问题、临床治疗中的主要需求、社会资源的合理引导、上市要求的整体考虑等方面提出的。对中心观点的理解不应仅仅从其中的某一条去单纯理解。
1、疾病人群和标准化治疗
标准化治疗的确定需要通过临床试验的研究人群投射到上市后的广泛治疗人群。复方推崇的是一种标准化治疗，开发复方时需要回答：（1）与其他治疗相比（如自由联合治疗），哪些人群更适合该特定剂量的标准化治疗？（2）针对该人群，复方能否降低这一人群的血压控制水平和心血管终点事件？
2、新的复方要有能使病人在临床终点上获益的证据
高血压的治疗要能使病人在心血管的临床终点上获益，而不应仅仅局限于血压的控制。新的降压药物带来临床终点获益的证据强度直接影响着医生的处方倾向。新的复方要有能使病人在临床终点上获益的证据。
3、不鼓励没有真正终点获益的复方，并没有限制医师和患者在个体化基础上的联合治疗
医师和患者在个体化基础上的联合治疗，随着指南的推荐和治疗观念的变化，会越来越普遍。不鼓励复方，并没有限制和影响医生对于联合治疗的处方，而是更加增加了医生在联合治疗中经验判断和专业化推荐的分量。
4、鼓励患者和医师的交流，建立良好的互动关系，共同控制血压。
5、节约社会资源，避免重复和没有实质性治疗价值的产品开发。引导社会资源向更有利于高血压疾病控制的产品和项目上投入。
现有的六大类主要高血压药物和复方制剂，在高血压的治疗中发挥着重要的贡献。在药品供给基本能够满足市场需求的前提下，再以“排列组合式”地开发种类繁多的复方，在未被满足的临床需求上的贡献可能相对有限。高血压的防治需要医师、患者、社会多方面的努力。社会的资源应投向能真正减少高血压患者临床终点事件的新靶点、新化合物、新剂型和新复方等方面。
备注：
1、本文中阐述的是对于复方的主要态度，对不同注册分类，不同申请来源的复方均适用。
2、新的复方：既包括单药为没有上市的化合物组成的复方，也包括已经上市的单药新的组合。
3、临床终点：包括的是目前被公认的死亡，心血管死亡，卒中，心肌梗死，慢性肾功能不全等影响到病人生命结局的主要事件
参考文献：
1、www.pepole.com.cn ；2012年10月9日
2、中国高血压防治指南（第三版），2010年修订，2011年发布
3、Kearney PM, et al. J Hypertension 2004;22:11-9.
4、《中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）》，2012年5月
5、《卫生事业发展“十二五”规划》, 2012年10月
6、China Stroke Primary Prevention Trial（CSPPT）；Identifier NCT00794885; www.clinicaltrial.gov
附录：已经在市场上流通的抗高血压药物

品名	已上市品种数

血管紧张素转换酶抑制剂
福辛普利钠	3
卡托普利	364
赖诺普利	29
雷米普利	7
马来酸依那普利	34
培哚普利片	5
西拉普利片	2
盐酸贝那普利片	11

血管紧张素II受体拮抗剂
奥美沙坦酯	3
厄贝沙坦	27
坎地沙坦酯	20
氯沙坦钾	10
替米沙坦	81
缬沙坦	21
依普沙坦	2

β-受体阻滞剂
阿替洛尔	114
富马酸比索洛尔	16
琥珀酸美托洛尔缓释	8
酒石酸美托洛尔	52
卡维地洛	31
马来酸噻马洛尔	2
盐酸阿罗洛尔	4
盐酸贝凡洛尔	3
盐酸倍他洛尔	3
盐酸拉贝洛尔	18
盐酸普萘洛尔缓释	6
盐酸普萘洛尔	86
盐酸塞利洛尔	4
盐酸索他洛尔	9
氧烯洛尔	1
吲哚洛尔	2

利尿剂
氢氯噻嗪	105
盐酸阿米洛利	4
吲哒帕胺	9

α-受体阻滞剂
甲磺酸多沙唑嗪缓释	17
盐酸哌唑嗪	30
盐酸特拉唑嗪	44

钙拮抗剂
阿折地平	2
氨氯地平	128
苯磺酸左旋氨氯地平	24
非洛地平	20
拉西地平	4
尼群地平	207
尼索地平缓释	15
西尼地平	9
硝苯地平	356
盐酸贝尼地平	7
盐酸地尔硫卓	25
盐酸乐卡地平	2
盐酸尼卡地平	51
盐酸维拉帕米缓释	68

复方抗高血压药物
氨氯地平贝那普利	3
贝那普利氢氯噻嗪	2
复方卡托普利	22
依那普利氢氯噻嗪	2
赖诺普利氢氯噻嗪	2
马来酸依那普利叶酸	6
培哚普利吲达帕胺	2
依那普利氢氯噻嗪	4
奥美沙坦酯氢氯噻嗪	1
厄贝沙坦氢氯噻嗪	8
氯沙坦钾氢氯噻嗪	7
替米沙坦氢氯噻嗪	3
缬沙坦氨氯地平片	3
缬沙坦氢氯噻嗪片	13
比索洛尔氢氯噻嗪片	4
尼群地平阿替洛尔	2
氨苯蝶啶氢氯噻嗪	11
复方利血平氢氯噻嗪	3
复方盐酸阿米洛利	6
氢氯噻嗪可乐定	2
氨氯地平贝那普利片	1

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