中国药典2005年版的变化对药品研发的影响分析－－外用制剂相关改变带来的影响

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2005-10-14

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审评三部张星一

摘要：中国药典2005版与2000版药典相比，在附录制剂通则中外用制剂以及检查项目内容上进行了改进。并提醒申请人在研发该类制剂时充分注意到上述变化。
关键词：中国药典 2005年版外用制剂变化

外用制剂主要包括外用软膏、洗剂、贴剂等，与广大群众的生活应用较为接近，OTC产品较多，是医药产品中的一大类产品。在中国药典附录I制剂通则中，关于外用制剂主要有6篇附录，分别为：1）IF 软膏剂、2）IM 膜剂、3）IS 洗剂冲洗剂灌肠剂、4）IT 搽剂涂剂涂膜剂、5）IU 凝胶剂、6）IV 贴剂等。
自2005年7月1日起正式执行的中国药典2005版，在外用制剂的相关技术要求方面，较原2000版有了较大幅度的改变。相关内容的主要调整包括：1）新增吡罗昔康凝胶、复方地塞米松乳膏等14种外用制剂；2）对涉及到外用制剂的6篇附录均进行了修订，新增了乳膏剂、涂膜剂、胶浆剂等8种剂型定义，使收载的外用剂型种类更丰富；3）根据附录的变化，相应地对药典收载的外用制剂的名称进行规范。为方便广大药品注册申请人的深入理解和正确应用，下面专门就外用制剂相关内容作简单的介绍与分析，与医药界的同仁们分享。
下面就目前申报数量较大的软膏剂/乳膏剂和凝胶剂的相关要求，从变化内容和相关的技术要求两个方面分别进行介绍。
一、制剂通则的变化
1、新增剂型定义：
中国药典2005版二部较2000版对外用制剂部分进行了较大规模的扩充和完善，其中新增剂型名称8种，分别是：乳膏剂、糊剂、冲洗剂、灌肠剂、涂剂、涂膜剂、乳胶剂、胶浆剂。其中：
乳膏剂：在中国药典2005版中乳膏剂根据使用基质不同而从软膏剂中分离出来，与USP、BP、EP等国外药典一致。将软膏剂、乳膏剂、糊剂并排单列。软膏剂基质为油脂性或水溶性基质混合而成，分为溶液型和混悬型两种，其基质为单一相态（油性/水性）；乳膏剂主要指药物溶解或分散在乳剂基质中，其基质组成为两相（水包油/油包水）的热力学不稳定系统；糊剂主要特点是固体粉末的含量较高（25%以上）。英文名称明确为：软膏剂Ointments，乳膏剂creams、糊剂pastes。新的剂型命名与EP、BP规定一致，与USP规定的软膏剂包括碳烃基质、吸收性基质、水溶性基质（实为凝胶Gel）与water-Removable base（实为乳膏Cream）四种类型相比，较为合理。
凝胶剂：新版药典在凝胶剂的大类下，详细地根据药物的形状和辅料等特性，又规定乳液型基质的凝胶称为乳胶剂；采用天然高分子基质如西黄芪胶等制成的凝胶剂称为胶浆剂。其中乳胶剂为中国药典所独有，胶浆剂（mucilage）在USP中有收载，主要用于覆盖在粘膜表面，滞缓药物吸收，减低药物的刺激作用等辅助治疗。笔者认为，二者可以理解为是凝胶剂总的定义下的次级命名，研发中应结合其制剂特点和独自的临床需要，开发时要慎重关注剂型的立题依据。
2、制剂名称规范：
根据药典附录“制剂通则”中对外用制剂的剂型命名做的调整，对药典收载的的外用制剂药品名称进行了相应的修订。将原“软膏”修订为“乳膏”，共涉及21个品种，在中国药典2005版中名称变更的34个品种之中，比例高达61.7%。通过调整，制剂命名与药品制剂特点相符合，便于科学管理，也便于医患人员的辨别与使用。
二、检查项目的变化
新版药典在外用制剂部分的检查项要求进行了多处改进，如粒度、无菌、微生物限度等，同时还明确了部分剂型的贮藏条件。
1、粒度：
对混悬型软膏剂和混悬型凝胶剂，因主药在制剂中以固体微粒形式存在，分散粒径的大小对于药物疗效的正常发挥有着重要的影响。一般来讲，药物粒径越小，则药物更容易渗入皮肤发挥药效。因此，在新版药典中规定：照粒度和粒度分布测定法（附录IX E）第一法（显微镜法）检查，不得检出大于180um的粒子。希望申请人对混悬型外用制剂的此项要求予以重视。
2、无菌：
在中国药典2000版中附录制剂通则软膏剂中规定了“无菌软膏”的要求。在新版药典中进行了重新调整，不再单独描述，在微生物限度标准中规定：对于手术、烧伤及严重损伤的局部给药制剂，应符合无菌检查的有关规定。
由于软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等处方组成一般较为复杂，有些成分还具有一定的营养。对于创面应用的外用制剂一般不含防腐剂，故在包装开启使用后染菌机会较高，容易滋生细菌。若用药导致细菌在机体创面生长，极易引发严重感染，因此对此类外用制剂的无菌要求应严格控制。一般事先对辅料进行灭菌处理，配制工艺过程在洁净控制区域进行。为严格无菌，有时还对成品采取环氧乙烷灭菌或Co60辐射灭菌处理。同时，目前用于烧伤、皮肤创伤的制剂在申报中也逐渐增多，希望注册申请人更多注意加强无菌的工艺验证和质量控制，以切实维护患者的用药安全。
3、微生物限度
对于非无菌药品的外用制剂，新版药典基于微生物对患者健康潜在的危害而按药品的给药途径的不同分别制订了微生物限度标准，详见附录100页。这项规定对于同一剂型有不同的给药途径提出了科学的要求，为创新剂型预留了空间，同时也与国外药典的限度标准制订原则一致。
如某品种原适应症为尿道用乳膏，现补充申请增加适应症用于烧伤治疗。则原产品符合新版药典中微生物限度相应给药途径的要求即可，而新适应症的产品则必须满足无菌的要求。希望同类产品的申请人予以关注。
4、贮藏条件：
新版药典附录中明确规定了乳膏剂和凝胶剂的贮存条件：除另有规定外，乳膏剂、凝胶剂应遮光密封，置25℃以下，不得冷冻。软膏剂、糊剂应遮光密闭保存。其中规定“不得冷冻”是新版药典的新的要求，意在防止冷冻冰晶对乳剂微细形态和水性凝胶结构的破坏，符合制剂特点，也与国外同类产品的要求相接近，较为科学。
目前在各类国家标准，如地标升国标、转正标准、进口复核标准中对药品贮藏条件的要求不尽一致，个别品种还有些混乱。希望申请人认真进行稳定性研究中的影响因素试验，并结合多方调查资料，结合产品特点，制定合理的贮藏条件。
5、黏度：
此项检查在新版药典附录中仍未作明确规定。混悬型凝胶剂具有触变性，静止时形成半固体而搅拌或振摇时成为液体。因此，黏度是凝胶制剂的重要的性能指标。一般地，黏度过高则不便于涂抹，黏度过低则凝胶结构不易保持，也不利于在涂抹部位保留，因此黏度的设计应考虑到符合临床使用的要求。同时在制备过程和贮藏、运输、使用过程中，制剂的黏度应能保持稳定。故在混悬型凝胶剂的审评中，一般建议申请人进行此项研究，在稳定性加速试验和长期试验的中作为一项重要的考察指标，根据研究结果酌情订入标准。
6、pH值
此项检查在新版药典附录中也未作明确规定。作为涂抹于人体皮肤和粘膜的药品，外用制剂的pH值与其局部刺激性有一定相关性。同时常用基质如凡士林、液状石蜡、羊毛脂等辅料在精制过程中往往使用酸、碱处理，制剂的pH值与配伍稳定性也有一定的关系。因此在外用制剂，特别是O/W乳膏剂、水性凝胶剂等的研发中建议对pH值予以重视，根据用药部位（皮肤和粘膜）的特点，制定合理的pH值限度要求。

结语：由上面的介绍可以看到，中国药典2005版对外用制剂部分较上一版药典有了较大的扩充和完善，覆盖面更广，技术要求更细化，现实指导意义也更强。相应地对药品研发、检验、审评、注册等相关环节也提出了更高的要求。因此，加深对药典的研究，发掘新旧版本药典的异同，对于指导要药品研究与开发工作，提高审评的质量和效率，具有非常现实的意义。
同时也应该看到，目前的技术要求还有进一步细化、提高的空间，希望申请人在研发中不要仅仅满足于按药典的一般要求来逐项进行研究，特别在外用制剂方面，还应针对产品的剂型特点和活性成分的特点，有针对性地进行个性化的研究，以全面确保药品的质量。，
此文系个人所见，欢迎批评指正。希望通过介绍起到抛砖引玉的作用，引发医药界同仁共同的思考和探讨，为我国医药工业和制剂水平的提升助力。

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