抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价

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2005-11-08

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审评四部八室赵建中

摘要：本文主要就抗癫痫药物临床试验有效性、安全性和统计分析中需要特别关注的一些问题进行讨论。
关键词：癫痫临床试验药物治疗

1.介绍
世界范围内有超过5000万的成人和儿童罹患有癫痫。两个发病率高峰是儿童和65岁以上的老年人。癫痫在整个人群的流行性评估为4－8/1000。
抗癫痫药物是主要的治疗方式。大约新诊断病人的60％单药治疗能够控制发作。估计大约40％的病人控制不满意，而且还有25％经受着显著的不良反应。
近来已有开发了新药用以改善标准治疗的利益/风险比。最近的所有新药，都在加药试验中进行了研究。一般而言，20－40％的病人与基线相比获得50％或者更高的发作频率的减少。在这些研究中，很少的病人获得了完全控制，完全控制是药物治疗最终的目标。有些新药已经获得批准进行单药治疗。尽管有些新药比老药耐受性更好，但是没有一个在单药治疗的试验中比对照药显示出更好的疗效。
由于癫痫病的临床特点和对治疗反应的差异，抗癫痫病新药的临床试验中安全性和有效性的评价也有其特点。
2. 有效性评价
2.1有效性评价首先要基于癫痫发作频率
在加药治疗，评价癫痫发作频率的时间间期应该提前确定（例如，每4周的癫痫发作次数）。应在方案中特别关注两个重要的指标：一个是主要研究终点，应该把数据分为有反应者和无反应者，有反应者是指癫痫发作频率降低，并且降低的百分率达到有效的标准；另一个指标应该是一些反映癫痫发作频率实际变化的参数。这些主要指标和次要指标应该能够进行全面的治疗后发作频率变化分布的观察。另外，应该评价癫痫可能的加重（例如，加重25％或者更多）。
－－单药治疗
1)在新诊断病人，主要有效性指标应该是基于癫痫控制至少6个月的病人的比例（不包括剂量增加期）。试验的周期至少1年，以便评价安全性和疗效的维持时间。
2)在转换为单药治疗的试验，保持治疗的时间是一个可以接受的主要指标。
－－次要有效性指标可以是：
1）在加药试验：癫痫病人发作控制的比例是一个非常重要指标；有反应者的分布情况也要评价（发作减少小于50％，50％到75％，大于75％）。
2）治疗保持时间，记录疗效失败和不能耐受的时间，以评价药物的整体临床效果。已有的评价疗效消失的标准可以由研究者进行修改。
3）发作严重程度，包括癫痫发作持续时间，有无前驱症状，意识的丧失，摔倒，受伤，发作后混沌状态，或者神经集中不能。
4）基于药物血浆浓度测定的剂量/有效性研究。
5）测量社会和工作能力的量表。
6）还有一个次要终点可以是一个混合量表，发作频率、发作类型、不良事件等以评分的方式被评估和表达。所有的量表应该是有效的、合法的，被证明了的。
2．2评价有效性的其他方法
癫痫临床发作的计数是描述癫痫病的一个主要形式，也是判断疗效的主要指标。一般癫痫发作计数由病人和/或看护者进行。在那些发作非常频繁的病人（癫痫失神小发作），建议开发更多精确定量的癫痫发作频率计数工具，例如定量脑电图和遥测视频/脑电图。
3．安全性评价
3．1一般考虑
确定的不良事件需要明确与治疗周期、剂量、恢复期、年龄以及其它相关指标的关系。必需尽可能完全彻底地评价不良事件特质的和剂量依赖的特点。临床试验期间发生的所有不良事件应该全部记录下来，严重不良事件（包括死亡）和不良事件导致的脱落要进行单独的分析。
任何关于意外过量和服药自杀的临床特点和治疗方法的可以获得的信息都应该提供。
还应做一些特殊的努力，评价根据药物药效学特点、作用机制和作用的受体分类的潜在的不良反应。
任何其它药物引起的肝脏、血液和皮肤的变化等都应该仔细观察并详细记录。至于抗癫痫药物，应该特别注意代谢和内分泌功能，和以下可能的不良事件：
3．1．1神经系统不良事件
应特别关注神经病学不良事件的发生和恶化（包括认知功能，思维过程，记忆功能，行为和情感反应，步态，语言，协调，眼震或者呆滞）。
类似地，也要特别注意记录新药逐渐减量后癫痫症状的反弹和/或行为的变化。
视觉功能，包括视野缺损，应进行临床观察。如果这方面出现了预期的问题，有必要通过使用足够的眼科学检查程序进行系统的视觉功能研究。
3．1．2癫痫发作加重
随着认识的深入，现在已经知道抗癫痫药物可能有时会加重癫痫，并且这种可能发生的情况应该在临床试验的设计中加以考虑。这种疾病的恶化可以包括癫痫发作频率增加，有时是特殊癫痫类型（失神小发作，或者阵挛发作），或者出现新的癫痫类型的表现。应该努力鉴别加重的原因、机制，例如：药物选择不合适；环境的自然波动；药物过量或着非过量的中毒；合并用药的调整。当这些情况不能解释病情加重的原因时，可能就是抗癫痫药物引起的病情加重。这种恶化病情的潜在可能性应该尽可能在新药开发的早期研究清楚。
3．1．3 精神病学不良事件
行为和/精神病学不良事件的记录其术语应该是清楚的和一致的。应特别关注认知下降、精神病或抑郁症状的发生。这方面的特别声明应该基于合适的研究。
3．2长期安全性
生产商和研究者可以认真仔细地并可不考虑任何法律责任地在产品上市后继续进行这一类新药的研究，以便观察不常见的反应，长期的不良反应，经过长期和/或非预期的相互作用在治疗效应上的变化，癫痫发作的可能加重，孕期妇女服用试验药物的信息。
总的临床经验必需包括这样的数据，基于一个大型的并有代表性的病人人群。
4．统计学分析
ICH-E9有关临床试验统计学原则可作为参考。
有效性分析应该基于这样一个间期，无论在试验药或者安慰剂都建立起一个固定剂量。
由于癫痫发作频率的分布可能严重不均衡，应该仔细考虑对照药物和主要终点分析的选择。
已知干扰试验结果的因素例如癫痫发作类型，基线发作频率，癫痫严重程度，癫痫综合症等，在主要分析中都要考虑进去。合并使用的抗癫痫药物应该简化，其潜在的有效性也应该进行讨论。
发作频率低的癫痫类型，个体化的研究不可能有足够的效能检测出真实的疗效。在这些种类癫痫的疗效可以通过对个体研究的meta-分析。meta-分析中所汇集的这些个体研究在试验设计上应该是相似的，并且在产品开发的计划中就包含进行meta-分析的计划。