关于中药新药申报资料完整性的几点看法

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2003-06-25

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关于中药新药申报资料完整性的几点看法
------从长毒申报资料不完整说起
审评一部韩玲
近来，在审评工作中我们发现了一种现象，即申报资料不完整。申请人可能是出于想加快药品申报速度或其他原因，在未完成某些试验，如3个月或6个月的长毒试验仅完成了1个月的情况下就整理并申报。对此，我们认为不妥，以下从新法规的要求、综合评价的需要及新药研发的过程和规律等方面谈几点看法。
一、从新的药品注册管理办法看
去年12月1日开始实施的新的《药品注册管理办法》（以下简称办法）中第五章“新药的申报与审批”中第48条规定“申请新药注册所报送的资料应当完整、规范”，可见申报资料的完整性是药品申报与审批的基本要求，是审评的基础。
在《办法》的附件中已明确申请新药注册的品种应按照《申报资料项目表》的要求报送相关资料，其中临床前应报送资料项目1~31（5，6项除外），临床研究完成后应报送5，6，15~17，31~33项目资料，以及其他变更和补充的资料。由此可见，申报临床研究的药品必须报送包括长期毒性试验的完整资料。
另在《办法》第61条中规定“国家药品监督管理局审查药品注册申请期间，除创新的药物成份或者涉及药品安全性的新发现，一般不得补充新的技术资料，必须补充新的技术资料的，申请人应当撤回其药品注册申请，按照原程序重新申报。”这就意味着如果申报资料不完整可由申请人撤回注册申请，也可由审批管理部门提出退审，重新申报。而办法中对药品注册申请的技术审批时限又规定“新药临床研究在120个工作日内完成”，因此审评部门也要在受理近半年以后，在审评时发现资料不完整而提出退审，退审后6个月才能重新申报，这样势必要延误更长的时间。
二、从综合评价的需要看
药品注册后的技术审评首先要经过对药品安全、有效、质量可控方面的专业审评，对专业审评结果的相互联系进行分析综合，分别明确说明其安全性、有效性和质量可控性，然后是对这三方面的关系与相互影响进行综合分析，在此基础上进行整体评价，即综合评价。药品审评的最终目的是通过药品的综合评价来服务于社会的，实际上药品评价就是综合评价，而通过综合评价，对药品能否进入临床研究或批准上市，只有两种结论，“是”或“否”。综合评价是以药品安全、有效和质量可控的评价与确认为核心和出发点而进行的，是基于各专业资料的完整为前提的。无完整资料，就无“审”与“评”可言；无法对药品认知，也就无评价可言；无专业评价，当然就无综合评价。可以说没有安全、有效和质量可控的基础的专业评价，就没有综合评价。
由此可以看出，申报资料的完整与否，直接影响到其综合审评。
三、从新药研发过程和规律看
从所周知，新药研发是一个高投入、长周期、多学科共同合作的系统工程，它从开始立题阶段就已聚集了药学、药理学、毒理学、病理学、统计学、临床医学等多学科专家的参与，当临床前完成了主要药效学和急性毒性试验，在确认有进一步研究价值后，就开始了长毒试验，但长毒试验未完成，研究者自己还没有对在研品种的安全性取得全面、客观的认识，此时提出临床注册申请既是盲目、高风险的，也是不负责任的。所以，申请人要充分认识到自己是一个产品的责任主体，要充分认识到对新药的全面了解是一个漫长的过程，需要在不断深入的研发中得到完善。试验未结束，资料不完整，意味着它不可以作为一个有效安全的药品注册。
此外，因长毒试验是临床前安全性评价的主要内容，是药品审评的重点内容之一，也是确定它能否批准进入临床研究的主要依据。此外，因为它是临床安全用药的剂量设计和选择监测何种毒副反应及指标的主要依据。因此，如果说临床前安全性评价对保证临床安全用药有很大作用的话，那么可以说长毒试验起其中最重要的作用。在不了解药品的长毒试验结果的前提下提前申请注册，其资料的不完整性必然使得安全性评价无法进行，因此也使得涵盖了质量可控、有效和安全性的综合评价无基础可言。
有一种观点，认为中药的毒性较小，因此忽视毒理学研究，这种观点是不正确的。一是，新的中药制剂毒性的大小是需要试验来确证的；二者，对中药毒性的认识是随着研究的深入和积累而逐渐了解的；第三，随着新技术、新工艺越来越多地应用于中药制药业，越来越多的以有效成分或有效部位申报的中药新药不断增多，而这些药品以往并无临床用药史，毒性也无从把握，因此，安全性更是应非常关注的问题。
另一种观点，认为中药毒性观察不必哪么长的时间，因此认为1-2个月的试验就可说明问题。这种观点也是不正确的。动物长期毒性试验的周期制定是有一定依据的，一定的长毒周期是必须的。因动物发生中毒，毒性表现出来的时间取决于药物或有毒代谢产物在体内积累达到一定的有害浓度，也取决于体内各脏器及组织发展到能观察出病理改变是需要一定的时间的。因此，在未完成全部试验的情况下，无法对其是否安全进行最终评价。
综上，我们认为申报资料的完整性是申请注册的前提，也是审评得以顺利进行的重要基础，当然，对申请人来说更是全面认识品种、正确评估风险、提高新药开发速度的保证，因此希望申报人能对此了解和理解。
类别:审评一部

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