盐酸二甲双胍缓释片生物等效性试验常见问题分析

二甲双胍

发布日期

2005-01-13

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审评二部临床组赵建中
生物等效性试验在药物研发中占有重要的地位，相当数量的品种是以等效性试验的资料申报生产，其工作质量的好坏,直接影响到对品种的评价。在今年的审评工作中发现，缓释制剂的生物等效性试验存在较多问题,给临床评价工作带来困难，既延误了审评的进程，也造成了极大的浪费，需要对此予以关注。现对我个人在一年中审过的缓释制剂，主要是盐酸二甲双胍缓释片进行了回顾，归纳总结了常见问题如下：
一、关于试验设计方面。此类试验中，均进行了单次给药和多次给药的试验，单次给药由于与普通制剂的等效性试验基本相同，无严重问题，但多次给药的试验中问题较多。主要因为参比制剂多选择了普通制剂，试验中药物的用法用量应该使用各自的临床常规用法用量，且日剂量相等。但很多试验受试制剂与参比制剂用法用量的设置不合理，计有如下几种情况：
1. 每日用量相等，均采用普通制剂的用法用量，每日2－3次用药。
2. 每日用量相等，均采用缓释制剂的用法用量，每日1次用药。
3. 前期用法用量合理，采用各自的临床常规用法用量，但末次用药给予相同剂量。
4. 每日用量不相等。
5. 除用法用量的问题外，还有的末次给药后普通制剂采血时间点分布超过给药间隔时间，并以此时间计算AUC。
分析：生物等效性试验中，未采用临床常规用法用量，既不能充分反应临床常规用量下的药代情况，也不能充分真实地反应出缓释制剂的特点，试验结果难以进行评价。末次给药后采血时间点分布超过给药间隔时间，并以此计算AUC，则影响到Cav、DF等指标的计算和评价，不能真实的反应其临床常规用法下的波动情况，给评价造成困难。新拟订的临床研究指导原则中，对这一问题给予了详细说明：（1）单次给药试验旨在比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，确认受试制剂的缓释、控释药代动力学特征。实验设计基本同普通制剂。（2）多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。给药方法按临床推荐的给药方案连续服药的时间达7个消除半衰期后，通过连续测定至少3次谷浓度，谷浓度采样时间应安排在不同日的同一时间内，以证实受试者血药浓度已达稳态。达稳态后最后一个给药间期内，参照单次给药采样时间点设计，测定血药浓度。以普通制剂为参比时，普通制剂与缓（控）释制剂分别按临床用药方法给药（例如普通制剂每日2次，缓（控）释制剂每日1次），达到稳态后，缓（控）释制剂最后1次给药间期，参照单次给药采样时间点设计，然后计算各参数，而普通制剂要给予与缓释制剂相应的给药次数和剂量，按2次给药的药时曲线确定采样时间点，其药动学参数AUC是实际2次给药后的总和，不宜用剂量调整公式（1次给药的）去计算，稳态峰浓度、达峰时间及谷浓度可用2次给药的平均值。
二、试验结果与分析方面主要存在以下问题：
1.提供的资料自相矛盾，如：多剂量试验的受试制剂和参比制剂的平均药－时曲线，参比制剂每24小时两次给药，却只有1个峰值，两组曲线下面积相差很大，却得出两制剂吸收程度生物等效的结果。这种结果令人难以相信，可能是资料整理存在问题。
2.多次给药试验未提供Cmax ss、Cmin ss 、Cav ss和DF等参数的比较，不能充分说明稳态状况下血药浓度波动情况的对比。多次给药试验的目的就是比较缓释、控释受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。不提供前述数据，则失去其意义。
3.出现缓释制剂Cmax ss偏高、Cmin ss 偏低或DF偏大等情况。对于缓释制剂的一般要求为在吸收程度上与普通制剂具有生物等效性，峰浓度不高于普通制剂，谷浓度不低于参比制剂，波动幅度不大于参比制剂等。但实际工作中要同时满足上述要求，在理论上和实践中均有一定难度，需要进行很多研究工作，可能要经历药学——临床——药学——临床的研究，从而开发出高质量的缓释制剂。在评价时，应该根据目标适应症的特点、药物的治疗窗、疗效与血药浓度的关系以及开发此缓释制剂的目的等方面综合考虑。
4.试验中服药日剂量不等，等效性分析时也未行剂量校正。这种等效性分析基础条件都不一致，结果也是没有意义的。一般而言，试验中，两制剂在各自的常规用法下，日服药剂量应该相等。不提倡服药剂量不等，采用剂量校正的方法来进行等效性分析。但有些情况下，难以做到用药剂量相等，剂量校正作为一种权宜的方法也是可以的，但是，要有一个前提即该品种要具有线性药代动力学特点。如果使用剂量不相等，连剂量校正都不做，则其结果难以评价。
5.药代参数测定值变异过大。这在目前国内生物等效性试验的实施及评价中还未引起足够重视。出现这种情况也应该给予讨论，首先要分析这是由于药物本身的特点造成的，还是试验的设计、实施、测定方法有问题，从而造成药代参数变异大的假相。如果确系变异大的药物，就要考虑以通常的18－24例受试者的样本量是否能够满足统计学要求。另外，目前生物等效性评价比较的是受试制剂和参比制剂的平均生物等效性，这种方法忽视了对变异的考察，有一定的局限性。国外有将变异超过30％的药物归为高变异药物，提出应调整等效性评价的标准，也提出了个体生物等效性、群体生物等效性的概念。国内对高变异药物如何进行要求，应该予以探讨。
以上只是个人对工作中所遇到问题的一些粗浅认识，有待于进一步的学习、研讨和提高，也期待着与大家共同探讨。

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