关于顺苯磺阿曲库铵结构、合成工艺和稳定性的讨论

苯磺顺阿曲库铵

发布日期

2005-12-16

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CDE电子刊物

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审评四部张震史继峰陈海峰

摘要：顺苯磺阿曲库铵为新型非去极化肌松药，本文根据该药的特点对其结构、合成工艺及稳定性等进行了讨论，并对本品研发中需要注意之处给出了几点建议。
关键词：顺苯磺阿曲库铵，结构、合成工艺、稳定性。

苯磺酸阿曲库铵为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。现有多家申报单位申报顺苯磺阿曲库铵原料药和制剂，从相关申报资料中可以看出，一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑本品的特点，研究工作中存在较多问题，现就本品研发提出以下几点建议。
一、对本品结构的说明
顺苯磺阿曲库铵的结构式如下：

苯磺酸阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体，顺苯磺阿曲库铵为其中的一种单一构型的异构体——1R,1"R,2R,2"R异构体（即某些文献中所说的1R-cis,1"R-cis异构体）。
英国药典BP2004版中对苯磺酸阿曲库铵的定义中说明苯磺酸阿曲库铵含有约58％的cis-cis构型；36％的cis-trans和6％的trans-trans，经查阅文献知苯磺酸阿曲库铵的顺反结构是指C1位和N2位连接的较大基团在同侧（cis）或在两侧（trans），即C1连接的苄基和N2连接丙酸酯部分所处的相对位置。顺苯磺阿曲库铵为cis-cis构型中三种中的一种，即(1R,1"R)-cis-cis异构体，约占苯磺酸阿曲库铵混合物总量的15％。
个人认为，顺反多用于命名含有双键的结构，较少用于单键的命名，采用“顺反”命名顺苯磺阿曲库铵的化学名称可能会产生混淆，Martindale中本品的命名为：(1R,1"R,2R,2"R)-2,2"-(3,11-Dioxo-4,10-dioxatridecamethylene)bis(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-veratrylisoquinolinium)dibenzenesulfonate，化学文摘（CA）和IndexNominum中也采用类似的命名方法，因而建议参考Martindale的命名采用命名手性中心绝对构型的方法将顺苯磺阿曲库铵的化学名称命名为(1R,1"R,2R,2"R)-2,2"-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三烷基)双[6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉]二苯磺酸盐。通用名仍可沿用原来的名称。
二、合成工艺
顺苯磺阿曲库铵分子中含有四个手性中心，其中两个为手性碳，两个为手性氮。本品的制备最早由苯磺酸阿曲库铵中分离提取得到，由于顺苯磺阿曲库铵仅占苯磺酸阿曲库铵总量的15％左右，分离收率低，纯度差，现已较少采用。后来文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1,5-戊撑二丙稀酸酯反应得到(1R,1’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[12,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R,1"R,2R,2"R)-苯磺酸阿曲库铵。
该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(1R,1’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[12,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性：
（1）如果R-四氢罂粟碱的光学纯度足够高，则后续反应后最终只能产生3种苯磺酸阿曲库铵的异构体，即1R,1"R,2R,2"R-异构体（顺苯磺阿曲库铵）；以及1R,1"R,2S,2"S和1R,1"R,2R,2"S-异构体（理论上还会产生1R,1"R,2S,2"S异构体，因结构对称，该异构体与1R,1"R,2R,2"S异构体实为同一种异构体）。因此对R-四氢罂粟碱光学纯度的控制对终产品的质控非常重要，应对S-异构体进行严格控制，否则会产生其他的立体异构体杂质。
（2）合成的最后一步为甲基化成盐反应，该步反应会生成两个手性氮，产生3个异构体；如果该步反应有选择性，则会大大提高反应的得率和产品的纯度。从该步反应的机理上看，该反应可能有一定选择性，但该选择性较弱，因而该步反应完毕后应进行柱分离以除去另外两个异构体。
三、结构确证
由于本品的结构特点，本品的结构确证需要进行两方面的工作：
1、先对样品进行常规的理化常数测定、元素分析、红外、紫外、核磁共振氢谱、碳谱、DEPT谱、氢氢相关、HMQC/HMBC、质谱、热分析等图谱的测试以确定本品的骨架结构。
2、除需确定本品的骨架结构外，由于本品结构中含有4个手性中心，因而还需进行相应的立体化学研究和测定以确定本品的立体结构，证明结构中1位和1"位的手性碳为R构型，且C1连接的苄基和N2连接丙酸酯部分处于同侧（cis）。可进行核磁共振氢氢相关谱、NOE差谱、圆二色谱，或其他图谱的测定，从多个方面进行确证，必要时进行单晶X-衍射的测定。另外，由于分子中的两个手性中心来源于比较成熟的化工产品R-四氢罂粟碱，而该中间体的理化性质及比旋度值等文献数据对本品立体结构的确证有较大价值，因而建议进行该中间体结构数据的文献调研以帮助确定本品的立体结构。
四、稳定性
从顺苯磺阿曲库铵的结构来看，其结构中存在的酯键和季铵结构皆为不稳定结构，其降解途经可分为酯键断裂途经和季铵的Hofmann消除途经：
（1）酯键断裂途经：本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易水解开链产生相应的酸和醇等杂质；
（2）Hofmann消除途经：本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及放置过程中可能会发生Hofmann消除反应，产生相应的降解产物。
文献报道也表明本品对高温不稳定，在长期放置过程中降解产物有增加的趋势，因而本品应注意低温保存。
以上是关于顺苯磺阿曲库铵原料药结构、合成和稳定性的几点讨论，希望能对本品的研发工作有所参考。