有关“晶型”问题的药学技术审评要点（讨论稿）

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2002-06-06

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有关“晶型”问题的药学技术审评要点（讨论稿）
晶型是化合物重要的理化性质之一。同一化合物可能因其制备工艺的差异（包括重结晶使用不同的溶剂），而呈不同的晶型。对于多晶型的药物，因晶型的不同，其理化性质如熔点、或溶解性、或稳定性，可能有所差异；且在不同条件下，各晶型之间可能会相互转化。这些差异可能会影响药物在体内的溶出、及其吸收，进而一定程度上影响其疗效和安全性；特别是一些难溶性的口服固体药物。在新药的技术审评过程中，对于不同类别的药物，如何制定并执行科学、客观、可行的“晶型”审评要点，是影响此类药物技术审评质量的要素之一。经过多次内部及与有关专家的讨论，现基本形成如下技术审评要点：
一、全新药物
为了了解药物的理化性质和药代动力学性质，为药物的质量标准的制订、给药途径及剂型的选择提供依据，一般要求进行有限的晶型方面的研究。主要内容如下：
1、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
2、比较各晶型间的有关理化性质的差异：
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。
②溶解性。
③稳定性。
④红外吸收光谱。
⑤粉末X—射线衍射图。
3、各晶型间的相互转化。
二、仿制已经上市的药品
为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，应该力求与被仿制品保持一致。
1、被仿制药为晶型选择性药物
①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较）。
②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。
④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如溶出度、有关物质检查等。
2、申报单位有权选择上市晶型以外的晶型，进行新药申报；其技术要求原则上与“一”项（全新药物）相同。
3、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道
此类药物为上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型，但有多晶型研究的文献报道的仿制药。
①原则上认为，在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。
②若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异，虽然被仿制品种无晶型的确定性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。但申报单位有自己的选择权，仍可按①处理。
4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物
对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑“晶型”问题。但对于难溶性的药物，在开发口服固体制剂的过程中，建议注意此问题；应能证明并保证药物晶型的一致性。
三、本要点应在实践中不断完善，对于技术审评中的特殊情况，应灵活掌握，科学处理。
类别:审评二部