老年人药代动力学研究考虑要点

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2005-09-02

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摘要：本文通过介绍FDA及ICH关于在老年人群进行药物研究的指导原则，针对老年人用药较多、伴随疾病和伴随用药较为复杂、及其自身特殊药代动力学特点等，就老年人药代动力学研究适用范围及研究中需考虑的要点进行了阐述，以期为药物研发和评价提供参考。
关键词：FDA ICH 老年人药代动力学

老年人不仅患病率高，而且往往同时患有多种疾病，治疗时应用药物的品种也较多，约有25%的老年患者可能同时使用4-6种药物。因此，在老年人群中进行药物研究具有重要意义。
药物与年龄相关的差异可由药代动力学差异和药效学差异引起。已知，多数老年人和年轻人之间重要的差异来自于药代动力学差异。因此，进行详细的试验设计评价老年人药代动力学改变对药物作用的影响，将为药物研发和评价提供重要信息，并为上市后临床合理用药提供依据。
一、老年人药代动力学特点
随着年龄的增长，老年人各脏器的组织结构和生理功能逐渐出现退行性改变从而影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。这些药代动力学行为的改变，直接影响组织特别是靶器官中药物的浓度及有效药物浓度维持的时间，从而使药物的疗效发生变化并导致药物不良反应的发生。
吸收：老年人胃肠道功能存在不少变化，如胃粘膜萎缩及胃壁细胞功能下降致胃酸分泌减少，胃内PH降低；胃肠蠕动减弱，胃排空速度减慢；胃肠道血流量减少等，这些特点均可影响口服药物的吸收。
分布：老年人细胞功能减退、体液总量减少、脂肪组织增加，因此，老年人体内药物分布具有水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布容积增加的特点。此外，老年人血浆白蛋白随增龄而降低，从而影响药物结合后的分布容积。
代谢：肝脏是药物代谢的主要器官。随年龄增长，肝脏重量减轻、功能性肝细胞数量减少、肝血流量减少、肝微粒体酶活性下降等因素使某些药物代谢和清除减慢，半衰期延长、药物作用和不良反应增加。
排泄：大多数药物及其代谢产物均经肾脏排泄，老年人肾单位、肾血流量、肾小球滤过率等均下降，这些因素直接影响到药物的排泄，使药物在体内蓄积，血药浓度升高、清除半衰期延长，从而更易发生不良反应。
二、老年人药代动力学研究的适用范围
对于一个可能会在老年人中广泛应用的新药，如该药物可能治疗与老龄化有关的一些疾病（冠心病、老年痴呆症或周围血管疾病）或该药将治疗的人群中包括了相当数量的老年人（如高血压患者）时，尤其应进行老年人药代动力学研究。
此外，对于以下情况也应进行老年人药代动力学研究：可能遇见具有老年人常见情况（肝脏、肾脏、心脏功能损害，伴随疾病或伴随药物治疗），而这些在目前已有药物说明书中尚未涉及时；药物新处方或新组合可能改变老年患者的反应时（考虑到安全/耐受性或有效性）；药物具有明显潜在的适用于老年人的新用途时等。
三、老年人药代动力学研究考虑要点
1.目的：确定老年人或患者的药代动力学与青年成人是否存在差异，并明确引起差异的因素（如肝肾功能不全等）。
2.人群选择：健康的老年人或需要用该药物治疗的志愿患者。老年人群年龄的界定：等于或大于65岁的患者，并尽可能选择75岁或大于 75岁的患者。
3.研究方法
（1）药代动力学筛选方法：
该试验是在稳态条件下，从所有或大多数2或3期临床试验中的老年和年轻患者中，获得较小数量（一到几个）血药水平谷值或其他确定时间点的血药水平，以观察是否存在年龄相关的药动学差异。
血药浓度检测前注意记录：给药时间，给药和饮食的关系，以及人口学与疾病因素的影响，如具有性别差异的肾功能，肝病、消化道疾病或心脏病的存在与否，体格大小及机体组成，以及伴随疾病的影响等。
当筛选发现了较大的差异且其结果能提供足够信息时，须进行正式药代动力学研究。此筛选方法的优点在于它不仅能评估年龄本身的作用，还能评估与年龄相关的其他因素（如机体组成、其他伴随药物、伴随疾病）以及它们的相互作用。
（2）正式药代动力学研究：
可在健康老年人或需要用该药物治疗的志愿患者中进行。
初始药代动力学研究：在恒定条件下，在小范围老年与年轻受试者或患者之间发现给药大小差异的预试验。如要发现统计学差异则需在更大范围作单一剂量药动学研究。
多剂量且患者例数充分的药代动力学研究：在初始药动学研究或单剂量药动学研究中发现了巨大的具有潜在医学意义的年龄相关差异时应进一步进行此项研究，其目的在于，使在稳态条件下老年人与年轻人之间能显示出统计学差异。
4.肝肾功能不全患者的药代动力学
对于主要通过肾脏排泄的药物（药物母体或活性代谢物），以及主要通过肝脏代谢或排泄的药物或产生的活性代谢产物，在老年人群中会产生一些特殊问题。因此，需要确定肝脏或肾脏功能改变对药物药代动力学的影响。这方面的研究可在肝脏或肾脏功能不全的老年或年轻志愿者中获得。
肾小球滤过率是用来评价肾功能的最佳方法，但由于很难精确地直接测量出肌苷清除率，因此，药物说明书中应包括通过体重和年龄调整的采用血清肌酐计算的肌苷清除率，最常用Cockcroft -Gault公式：
肌苷清除率（CCr）（男性）=体重（kg）×（140-年龄）/ 72×血清肌酐（mg/100ml）
肌苷清除率（CCr）（女性）=0.85×体重（kg）×（140-年龄）/ 72×血清肌酐（mg/100ml）
5.药物-疾病和药物-药物相互作用研究
任何伴随疾病和伴随治疗对药代动力学的重要影响需要通过药代动力学筛选来揭示。然而，在治疗比率（例如，毒性到治疗剂量的比率）低以及伴随治疗或疾病可能性大的病例中，应进行特殊的相互作用研究。这些研究应逐一进行，但应包括以下研究：
（1）相互作用研究
① 地高辛、口服抗凝药：
很多药物能改变这些药物的血清浓度，这些药物在老年人中应用广泛，且其治疗范围很窄。因此，应进行与地高辛、口服抗凝药之间的相互作用研究。
② 影响肝脏代谢的药物：
对于在肝脏广泛代谢的药物，应评价肝酶诱导剂（如巴比妥类）和肝酶抑制剂（如西咪替丁）的作用。
由细胞色素P-450酶代谢的药物，应观察已知抑制剂（如奎尼丁、酮康唑、大环内酯类抗生素）的作用。同时应注意研究可影响其他药物代谢的药物之间相互作用。
③ 其他药物：
除非药动学筛选或相互作用筛选研究除外了一些重要的相互作用，否则应研究被测药物与其他药物间的相互作用，
④ 蛋白结合研究:
广泛结合于血浆蛋白的药物易被其他药物从结合位点替代（如非甾体抗炎药对华法令的替代）并且其他广泛结合的药物也许被新药替代，故对于此类药物应进行蛋白结合研究。这些相互作用研究能在体外进行，并且便于开展而花费不多。如果已经观察到临床相互作用，那麽蛋白结合研究有助于阐明其内在机制。
（2）伴随疾病、伴随药物；相互作用
如果某药物将用于可能存在特殊伴随疾病的条件下，应尝试在包括治疗其他疾病的人群中进行相应研究。药代动力学筛选将有利于确定是否伴随疾病影响了试验药物的血浆水平，并在临床观察中可发现伴随其他疾病的特殊不良反应。
与此类似，考虑到其他伴随应用的药物，筛选将有助于评价是否其他药物影响了试验药物的动力学特点。在时常应用伴随药物的情况下，应进行正式的相互作用研究。例如，通常会联合应用不同药理学分类的抗心绞痛药物（硝酸酯类、β受体阻断剂、钙拮抗剂），故应对其联合应用效应和耐受性进行正式研究。
以上是个人审评中的一点认识，希望和注册申请人就此展开进一步的交流讨论。