抗生素高分子杂质与过敏反应

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2005-09-08

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审评三部霍秀敏

摘要：本文以青霉素类和头孢菌素抗生素为例，介绍了抗生素过敏反应发生的机理，重点阐述了抗生素过敏反应的发生与产品质量的关系，强调了控制高分子杂质含量的重要性和必要性。
关键词：抗生素，过敏反应，高分子杂质。

过敏反应是抗原抗体反应，抗生素的过敏反应是药物本身降解形成的杂质被引入体内后，与体内的大分子载体如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆的结合引起的抗原-抗体反应。
一般来说，抗生素类药物在临床上应用较为安全，但对特异体质的患者也可发生致命性的不良反应，如过敏性休克；故研究过敏反应发生的机理，避免或减少发生过敏反应的因素，确保产品的质量和临床用药的安全是药物研发者和药品评价者的共同目标。
一、过敏反应发生的机理
目前基本一致公认在青霉素类抗生素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉噻唑基（penicilloyl group），它是由青霉素分子中β-内酰胺环打开后在血中与组织蛋白结合，形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，在数秒钟内，由抗原活化的肥大细胞释放组胺及其它化学介质而导致速发型过敏反应。由于不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基团的衍生物，因此它们具有共同的抗原决定簇，也就是说，不同的青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应。
头孢菌素主要以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为母核，含有R1和R2两个活性取代基。头孢菌素碱水解或胺解时最终产物都是以侧链R1为主的衍生物，因此可以认为R1的结构对过敏反应的专属性起着重要的作用，而母核及侧链R2并不起任何作用。也就是说各种头孢菌素侧链R1可能成为过敏反应的主要抗原决定簇，这一点已被许多实验室所证实。头孢菌素引起的过敏反应必须具有抗原性，但其本身及其降解产物的衍生物皆系单价半抗原，并不引起过敏反应，只有当其与蛋白或多肽等大分子载体结合成多价抗原时才具有抗原性。另外，头孢菌素本身在一定的条件下能够聚合成高分子杂质，这些聚合物也可引起过敏反应。
头孢菌素不同于青霉素，它不能形成类似于青霉噻唑基（penicilloyl group）那样稳定的头孢噻唑基（cephalos-poroyl group），因此，缺乏共同的抗原决定簇，引起过敏反应的关键因素是高分子杂质（聚合物），所以，理论上头孢菌素之间一般不发生交叉过敏反应。这一点是由它们的化学结构特性和化学反应特性所决定的。但是，如果青霉素类和头孢菌素类抗生素结构中R1侧链结构相同或相似，就有可能发生青霉素类和头孢菌素抗生素交叉过敏的现象。
二、过敏反应与药物质量控制的关系
β-内酰胺类抗生素是目前临床上最常用的抗感染药物，但其所引发的过敏性休克严重威胁着患者的生命安全，其中青霉素类过敏反应的发生率居各类药物的首位，头孢菌素类过敏反应的发生率约为青霉素类的10～30%。
我国科研人员经过深入的研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的聚合物。利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子杂质。胃肠道吸收并不改变其过敏特性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。
近年来临床发现：同一品种不同厂家的产品、同一品种不同批号的产品，有的易发生过敏反应，有的则不易发生过敏反应；也就是说，药物的质量直接影响着过敏反应的发生率。高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低，反之，高分子杂质的含量越高，过敏反应的发生率也就越高。
对β-内酰胺类抗生素，必须对其中的高分子杂质进行研究，以明确高分子杂质产生的影响因素，用于指导优化制备工艺、确定适宜的贮藏条件和使用方法，并严格控制其含量，以减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药的安全。

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