对抗菌药物生物等效性试验一些相关问题的思考

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2005-08-24

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审评三部杨进波赵明赵德恒

摘要：本文针对抗菌药物生物等效性试验的代谢物、异构体和食物效应等几个相关问题进行了探讨。

在进行抗菌药物的生物等效性试验时，除选择适宜的评价指标和检测方法外，还有一些相关问题需引起研究者的注意，本文拟就抗菌药物生物等效性试验的代谢物、异构体和食物效应等几个相关问题谈谈作者的一些思考，希望能对科学全面完成此类试验有所帮助。
一、代谢物
化学合成抗菌药或半人工合成的抗生素，其原型药是单体，然而，在体内经肝代谢可产生多种活性代谢物，这对于抗菌药物是非常常见的现象。对存在活性代谢产物抗菌药物的生物等效性评价，除了选择适宜的检测方法外，还应注意以下问题。
通常情况下，生物等效性是评价试验制剂和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异同，而测定母体药物是评价生物等效性的首选方法。但在有些情况下，如药物本身是无活性的前体药物，它在体内能快速转化成有活性的代谢物，而疗效和毒性主要与此代谢物有关；另外，由于某种原因，如母体药物在生物基质中不稳定或分析方法学上有困难而不能直接对母体药物测定时，应测定代谢物。鉴于药物在代谢方面存在着基因多态性，除测定母体药物外同时测定对疗效和毒性起重要作用的代谢物，在生物等效性决策中有重要参考价值，增加代谢物的生物等效性特征参数可以降低消费者替换使用药物的风险。例如，抗病毒药磷酸奥司他韦的活性代谢产物是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶，因而在考察其生物等效性时必须同时测定奥司他韦及其代谢物的药代动力学参数。
一般认为，对于无首过效应、药代动力学呈线性关系的药物，可用代谢物浓度进行生物等效性评价。由于血浆中母体药物和代谢物浓度遵从双变量正态分布，用指定的P值获得吸收速度常数，可描绘出线性药代动力学公式和排泄速率。但应指出，对于有首过效应、药代动力学为非线性关系的抗菌药物，当缺乏药物吸收及首过效应的相关资料时，宜采用母体药物和代谢物共同决定生物等效性评价结果。
但对多数药物而言，代谢物在疗效或安全性方面的作用尚不清楚；若同时考虑母体药物及代谢物的药代动力学资料，当二者之一符合统计学要求而另—种未达到统计要求时，则难以进行生物等效性评价；或者由于药物在体内代谢过程的复杂性，难以提出一个统一的原则。因此，目前对是否需要在生物等效性评价中包括代谢物资料，还没有形成一致性意见，也没有相关性指南。建议根据对抗菌药物在体内代谢情况的了解及代谢物在疗效和安全性方面的作用，特别是在药物代谢过程中能否形成有毒性代谢物等情况，综合考虑在等效性研究中是否进行代谢物的测定。
二、异构体
异构体的问题在“抗菌药物生物等效性试验的评价指标和检测方法”一文中检测方法里已经略加阐述，在这一部分进一步进行探讨。
生物等效性评价不仅要确保药物在化学上等效，在生物学上也要尽可能地降低其差异。目前临床使用的药物中超过l／4以上的为手性药物，抗菌药物可能还要超过这个比例，其中以单一对映体上市的药物很少，多数药物是以外消旋体形式被批准上市。在不同药物的外消旋体中，其对映异构体的药代动力学和药理活性可能存在显著差异，使用常规的非立体专属性方法评价生物等效性难以保证试验制剂与参比制剂真正意义上的等效。例如，不同厂家的产品可出现对映体特异性的非线性药代动力学，导致优／劣（优指疗效相对较好、毒性相对较低，劣指疗效相对较差、毒性相对较高）对映体浓度比值改变；剂型差异、给药途径、给药时间也会改变手性药物中对映体的释放速度、吸收和首过消除的特异性，从而改变优／劣对映体比值；在手性前体药物转化为活性成分过程中，还存在对映休特异性的药代动力学差异；遗传多态性、饮食、年龄等因素也可影响对映体特异性药代动力学，从而改变优／劣对映体比值。
Srinivas NR[1]等首次证明了对于手性药物的生物等效性评价应该使用立体选择性方法。由于大多数手性药物都存在着药效学和药理学立体选择性，立体选择性分析方法比传统方法有更大的统计效能。以氧氟沙星为例的许多研究结果都证实了这一点。因此建议对外消旋体药物的生物等效性研究，应首先考虑对映体药效学的特异性，若对映体药效的种类和强度均相同（如奥硝唑），则可测定混合浓度(或称总浓度)；当仅有一种起效，或主要由一种对映体产生药效时，则测定活性对映体；当各对映体有不同疗效，或一种对映体影响另一种对映休的药代动力学和药效学，或非活性对映体转化为活性对映体时，则需测定每一种对映体。
在1992年生物等效性国际会议的报告中提出，如果两种对映体的绝对生物利用度和总清除率已有资料证实无差异，可使用非立体专属性方法评价，否则，应使用立体专属性方法。但在我国，尽管该方法在药效学、药物动力学及药物相互作用研究方面的重要性已被广泛认识，其在生物等效性研究中的应用范围还不算普遍，其应用价值也存在争议。
三、食物效应问题
食物对口服药物的吸收有着广泛的影响。食物可增加、减少或延缓药物的吸收。目前的指导原则对化学药物等效性试验中饮食的规定是这样的：“受试者的饮食、活动都应统一。试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料，某些果汁也可能影响药物代谢；试验前禁食过夜10小时以上。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用200-250ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后统一进标准餐”。抗菌药物等效性试验在饮食上的要求与其他药物基本一致，但在某些方面应稍加注意。
（1）饮食对药代参数的影响：如脂肪类饮食可以促进抗病毒药更昔洛韦的口服吸收，可使该药的AUC值增加20％以上。奶制品可使诺氟沙星的AUC减少 45％—58％，Cmax降低51％—54％；使环丙沙星的Cmax降低 36％—47％，AUC减少33％—36％。因此，应当充分了解饮食种类对抗菌药物药代参数可能产生的影响，避免导致试验结果上的偏差。
（2）饮食对测定方法的影响：如在用微生物法测定抗菌药物血浓度的试验中，如菜肴中食用了含有大蒜、洋葱、蒜苗等蔬菜，将会改变进餐后所采血样的药物抑菌圈的大小而影响试验结果的准确性。故应用微生物法时，应避免食用这些有潜在抑菌能力的食物。

结论：生物等效性试验的最终目的是为了保证药物在临床上具有良好的互换性，抗菌药物有其自身的PK/PD特点。因此，在抗菌药物生物等效性试验中，应当时刻谨记这个目的，并紧扣其PK/PD特点，在试验中科学设计，以使试验结论具有充分的客观性和科学性，并能够经得起临床应用的检验。

本文仅代表个人的学术观点，而非药品审评的管理要求。

参考文献：
[1] Srinivas NR, Barr WH, Shyu WC, et al. Bioequivalence of two tablet formulations of nadolol using single and multiple dose data: assessment using stereospecific and nonstereospecific assays. J Pharm Sci. 1996; 85(3):299-303.

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