注册分类5和6类化药药学研究中几点应注意的问题

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2005-11-08

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审评四部七室施春阳

目前，注册分类5类和6类化药的注册申请已占我国目前药品注册绝大部分。由于企业研发水平参差不齐，部分企业对此类品种的质量研究工作重视不够，使审评人员不能准确评价产品质量，无奈之下只能频频发补，一方面降低了审评效率，浪费了审评资源，另一方面也延长了品种的注册进度，给企业造成了一定的损失。
笔者有幸接受了药品审评中心6个月的外聘培训，在此，结合药学技术审评的实践，对近300个注册分类5和6类化药品种审评过程中经常出现的共性问题加以讨论分析，希望能给研发者以启示和借鉴，帮助其更好地完善注册分类5类和6类化药的药学研究。
这近300个品种主要为原料药、片剂、注射剂（粉针、输液、小针），在其审评过程中，有近50个品种因各种原因被要求补充资料，近20个品种被要求在临床期间完善研究资料。其中常见共性问题如下：
一.制备工艺中常见共性问题
1、注射液的灭菌
注射液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。注射液常用灭菌方法包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和过滤除菌法。一般认为,100m以上输液可采用热压灭菌，灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。小针剂可采用流通蒸汽灭菌，一般1～5ml的注射液可用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，10～20ml的注射液可以100℃灭菌45分钟。过滤除菌法则主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌，输液和热稳定好的小针灭菌不建议采用。
审评工作中注意到部分注射剂品种的灭菌工艺存在以下问题：1）灭菌方法选择不当。如对小针剂采用微波灭菌，热稳定性较好的针剂采用滤过灭菌；2）采用的灭菌温度偏低，如输液剂采用100℃流通蒸汽灭菌；3）灭菌时间偏短等，如小针剂采用100℃流通蒸汽灭菌10～20分钟等。而申报单位的自检报告和省所的检验报告均显示无菌检查合格，似乎证实上述灭菌工艺是可行的。其实不然，无菌检查是抽样检查，不符合要求的产品往往难以用无菌检查结果反映出来，灭菌工艺的缺陷会带来严重的安全隐患。因此，灭菌工艺不合理往往被要求书面补充资料，这类发补占到了发补量的26％，应引起研发者的足够重视。
2、已有国家标准原料药的合成工艺和结构确证
同一原料药可能是由不同的合成路线和工艺制得，其纯度、杂质和有机溶剂各有不同，因此原料药的质量不能仅靠最终产品的检测来决定，还必须对整个制备过程加以控制，审评时主要有以下问题:1)未对可能的合成路线及工艺进行比较分析，使审评者无法准确把握合成工艺的合理性；或者不附参考文献复印件，使审评者不能方便地评价其合成路线及工艺的优劣，拖延审评进度。2）缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。建议研发者尽量采用TLC法等方法监测反应进程，关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。
而结构确证方面存在的问题主要是：不提供结构确证用对照品或以自己制备的样品作为结构确证的对照品。虽然是仿制，但研发者也应本着科学的态度，尽可能购买已上市对照药或通过从上市制剂中提取原料药而获得结构确证用对照品，以确保仿制药和被药的结构一致。
二.质量研究及质量标准常见共性问题
已有国家标准品种申报原则是“仿产品”而不是“仿标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适合自身产品情况的注册标准，以更好地控制产品质量。改剂型品种也是同样的道理，也不仅仅是根据改剂型后的基本质量要求对原剂型标准进行简单重组，同时也需要对标准进行必要的提高。其常见共性问题有：
1、口服固体制剂溶出度
对于注册分类6的化药口服固体制剂，溶出度或释放度研究在考察工艺稳定性的同时，又可对比确证与已上市产品的溶出行为是否一致，是判断二者是否“等同”的一个非常重要指标。而有部分申报资料存在以下问题：1）未进行溶出度检查的方法学验证。2）未进行与已上市对照药的溶出度或溶出度曲线的对比研究。这种情况使审评无法作出准确判断，对批准进行临床研究心存疑虑，因此研发者应注意完善该方面的研究。
2、已有国家标准原料药的残留溶剂
审评过程中最突出的问题是未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性不言而喻，由于历史原因，大部分已有标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和药学认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，必要时还应订入质量标准。未进行研究或只对部分溶剂的残留量进行研究，很难保证产品的质量。
其次，有部分原料药不宜采用GC直接进样法时，可采用GC顶空法进行测定，研发者在色谱条件和系统适用性试验中往往漏掉一个非常重要的条件：顶空的平衡温度和平衡时间。
3、有关物质研究
对注册分类5和6类药而言，因有关物质研究存在问题而补充资料占到发补量50％以上，而且批准进行临床研究而在研究期间有待完善的项目也基本都包含有关物质方面的内容。其主要共性问题有：
1）未进行有关物质研究，这是质量研究中较常忽视的一个问题，有些药物开发较早，当时批准的原料药及制剂的质量标准中均无有关物质检查项，但部分企业仿制或改剂型时，以此为依据，便不进行研究，这是不科学的。因此，提请研发者注意，有关物质是必须进行研究的项目。
2）有关物质检查项方法不完善，有两种情况：a.原标准为HPLC面积归一化法测定的，一般应改为主成分自身对照法。b.原标准仅对已知杂质进行检查的，一般还要求建立未知杂质的检查方法并酌情订入质量标准，如卡络磺钠，辛伐他汀等，其原标准均有已知杂质卡巴克络、洛伐他汀的检查方法，除这些已知杂质外，审评中还关心药品中其它未知杂质的情况及可能存在的安全性问题，并希望建立适当方法加以控制，因此研发者对此也应引起足够的重视。
3）其它问题有：未进行破坏试验等方法学验证；有关物质限度过宽，限度要求过低或未控制单个最大杂质的限度；有关物质未订入质量标准等。
4、其它共性问题
除上述常见问题外，还经常忽略的问题有：a.未提供质量研究用对照品的来源、精制方法；b.用于注射剂的原料或粉针剂未进行溶液的澄清度（颜色）检查；c.未进行热原或细菌内毒素检查；d.提供的HPLC图谱不全面、不清晰等；e.质量标准的格式、术语不规范。
三.稳定性研究中常见共性问题
药物稳定性研究是确定药品保存条件、有效期的主要依据，是药品研发与评价的重要内容之一。其共性问题主要有：
1．未进行影响因素试验或考察项目不全。审评中发现部分申报资料没有提供影响因素试验的研究资料，给审评把握该品种的质量和确定贮藏条件带来一定的困难；有的资料虽进行了影响因素试验，但未考察有关物质这一关键指标的变化情况，也使试验失去了意义。
2.粉针剂未进行输液配伍试验，输液未进行热循环冻融试验。
3．影响因素试验、加速试验和长期留样试验中，有关物质项目没有具体数据仅以“符合规定”来代替。由于无法了解样品在贮存过程中有关物质的变化情况，审评无法了解其在各种条件下的变化规律，无法确定本品的贮存条件和有效期。因此，研发者在稳定性研究中应注意提供有关物质检查的具体数据与图谱。

以上是笔者在审评过程中经常遇到的共性问题，零零碎碎地很多，但绝大多数问题都是老问题，是一些很常识性的问题，早在02年的电子刊物中就有很多篇文章讨论这些问题，但这些问题至今仍未得到很好的解决，希望通过本文能引起大家足够的重视，认真学习相关内容，提高研发水平完善申报资料，和审评人员一道为保证药品的安全、有效、质量可控而共同奋斗！