包含非强制性建议

盐酸芬特明；托吡酯生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	盐酸芬特明；托吡酯
剂型/用药途径：	缓释胶囊/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：EQ 15 mg 以碱基计; 92 mg

受试者：健康男性，一般人群。

附注：由于托吡酯存在致畸风险性，试验只入组健康男性受试者。已上市的参比制剂(RLD)获得了风险评估和缓解策略(REMS)的批准，这一策略限制了它的使用。REMS的所有相关要素必须按照程序进行并签署知情同意书。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：EQ 15 mg 以碱基计； 92 mg

受试者：健康男性，一般人群。

附注：参见上述附注。有关进食试验的相关信息请参见盐酸金刚烷胺生物等效性试验指导意见草案。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的芬特明和托吡酯

生物等效性评价依据（90% CI）：芬特明和托吡酯

体内试验的豁免要求：EQ 3.75 mg/23 mg, EQ 7.5 mg/46 mg和EQ 11.25mg/69 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为EQ 15 mg 以碱基计; 92 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

考虑到该药物在喝酒的情况下会发生剂量突释，FDA目前要求，必须用含不同浓度乙醇的溶出介质进行附加溶出试验，方法如下:

实验条件：体积：750 mL，脱气去离子水，设备I（篮法）@100 rpm，含或不含乙醇；

试验1：根据建议的方法（脱气去离子水），12个制剂单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验2：用乙醇代替5%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验3：用乙醇代替20%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验4：用乙醇代替40%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

受试制剂和参比上市药物（RLD）产品必须进行相应的试验，必须提供两种规格单个剂量单位、均值、范围和%CV的数据。

盐酸芬特明、托吡酯生物等效性指导原则草案

盐酸芬特明；托吡酯生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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