2012年非临床安全性研究技术指导原则起草/合并修订工作进展

根据中心年度工作的整体安排，药理毒理学部开展了非临床研究技术指导原则的起草/合并修订工作，此次涉及的指导原则如下：

指导原则

起草/合并/修订

一般药理学研究技术指导原则

合并修订

急性毒性研究技术指导原则

合并修订

长期毒性研究技术指导原则

合并修订

刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

合并修订

非临床药代动力学研究技术指导原则

修订

药物毒代动力学研究技术指导原则

起草

药物延长QT间期延长潜在作用研究技术指导原则

起草

针对上述指导原则，药理毒理学部成立相关课题组，就有关问题向相关专家、GLP中心广泛征求意见，结合在审评过程中发现的实际问题，形成初稿。
2012年7月16日至17日，药理毒理学部全体成员（包括外聘专家）在药品审评中心第三会议室对初稿进行了充分讨论：课题组负责人详细介绍了各指导原则征求意见的情况，提出拟修改的主要内容，对焦点问题逐条进行集体讨论，并对相关共性问题进行了讨论确定。后续课题组将根据此次讨论结果整理形成第一稿及其起草/修订说明，并将于9月开始公开征求意见，敬请广大研究评价人员关注，给予宝贵意见和建议。
现将初稿讨论的主要问题总结如下：
一、基本原则
此次主要为对不适合当前新药研发需求的技术要求进行修订，对于中药与化药在安全性评价技术方面无实质性差异的方面进行统一；不对指导原则的原有基本框架、主体结构进行调整，新起草指导原则的基本框架参照现有指导原则。
对于仅适合中药天然药物的内容，比如一些试验方法、当前法规有明确规定的技术要求以及按现有法规分类方法分别列出的技术要求等，将以附录的方式列出。
二、共性问题
对于各指导原则中涉及到的共性问题，经过深入讨论。对于受试物，中药与化药存在很大的差别，因此需要分别描述，并加入受试物样品分析的相关要求描述。受试物样品分析的相关要求已另制定指导原则。在指导原则名称方面，有两种倾向，一种为沿用现有指导原则名称，符合习惯也能与法规相统一；另一种为采用当前国际通用指导原则名称，便于国际化交流，并有遗传毒性与生殖毒性指导原则已经采用这种方式。最终讨论确定采用后者。
1、实验动物相关要求：
动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证。
2、受试物相关要求：
受试物应采用工艺稳定、符合临床试验质量标准规定的样品（包括原料药）。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。
中药一般应采用中试或中试以上规模样品，如不采用，应说明理由。
化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。
3、指导原则题目：

指导原则

药物安全药理学研究技术指导原则

药物单次给药毒性研究技术指导原则

药物重复给药毒性研究技术指导原则

药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

药物毒代动力学研究技术指导原则

药物延长QT间期延长潜在作用研究技术指导原则

4、有关各指导原则中阶段性要求的相关内容
对于支持拟进行临床试验或上市所需的相关试验内容，ICH方面制定了M3指导原则，并被西方监管机构采纳。中国未制定类似的指导原则，而是在相关指导原则中分别进行了阐述。根据指导原则制定的统一规划，计划近期制定符合中国实际情况的类似指导原则。但，在目前指导原则的修订过程中，将依然对相关阶段性要求的内容进行讨论，形成技术要求，但不出现在各指导原则终稿中，统一放至新指导原则中。
三、讨论的其他问题
1、单次给药毒性试验
主要是细节方面的问题，比如方法学方面的增减。
2、重复给药毒性试验
动物数：根据我过目前的新药实际研发水平和对安全性要求的逐步提高，将参照国际上重复给药毒性试验的具体情况设置动物数相关要求。特别是犬和猴等大动物，目前要求为雌雄各3～6只，在实际操作过程中对试验和评价造成了严重困扰，经常出现试验动物数少而不能进行有效评价的情况。根据征求意见情况、研究评价需要及ICH各方研究情况，对于正式试验，大动物比较适合的数量为雌雄各不少于8只。
毒代动力学分析：毒代动力学分析是安全性试验的组成部分，将修订为“化学药物和成分基本清楚的中药、天然药物的重复给药毒性试验应伴随进行毒代动力学研究”，大小动物试验均应进行毒代动力学分析。
阶段性要求：支持不同时间临床试验和支持上市的重复给药毒性试验的时间要求，将采用ICH M3最新要求，与当前的实际要求一致，按新药研发的一般规律分阶段实施重复给药毒性试验。
其他：根据反馈意见，将对给药频率、检测指标和检测时间等更广泛征求意见。
3、安全药理学试验研究技术指导原则
此次主要增加有关QT间期相关指导原则的制定，并加强清醒动物安全药理学研究要求。
4、药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
免疫毒性：原来中药天然药物指导原则中含有免疫毒性内容，此次讨论认为在修订的指导原则中将保留中化药通用的过敏性、光敏性等内容，有关免疫毒性的内容将单独制定指导原则。有关中药注射剂的相关内容放至附录中。
相关方法：对试验采用的方法进行深入讨论，比如过敏性试验等，根据反馈意见及评价中实际发现的问题，将更广泛征求意见。
5、药物非临床药代动力学研究技术指导原则
中药天然药物：此次增加中药非临床药代动力学研究的相关要求和特殊考虑。
采样点：兼顾数据的准确性和动物福利要求。
组织分布与物料平衡：加强组织分布方面的要求，如放射自显影等，进一步明确体内分布情况；加强物料平衡分析，增加同位素标记的物料平衡试验方法。
代谢研究方面：根据国内研究进展和技术水平提高，完善代谢研究要求，如代谢种属差异等。
在此次指导原则起草/修订工作中，得到了国内相关领域多位专家的指导和宝贵意见，在此表示感谢！

2012年非临床安全性研究技术指导原则起草/合并修订工作进展

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