MicroPET在药物研究中的应用

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2011-05-31

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CDE电子刊物

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药理毒理学部

正电子发射断层显像（Positron Emission Tomography，PET），能从分子水平上反映组织的生理、病理、生化、代谢等功能性变化和体内受体的分布情况，故也被称作“分子显像”（molecular imaging）或“生化显像”（biochemical imaging）。PET于上世纪八十年代应用于临床医疗，在肿瘤、心血管、神经系统等疾病的诊断和病理生理机制研究中发挥重要作用。MicroPET，也称小动物PET，是利用正电子核素标记的化合物进行活体小动物显像，观测示踪化合物在小动物体内的空间分布、数量及其时间变化，获取小动物生命活动变化特点的一种定量显像技术，是药物开发、疾病及基因组学等领域从事科学研究的有力工具。
MicroPET能够无创、动态、定量从分子水平观察药物在小动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME/DMPK）等过程，可以获得秒数量级的动力学资料。MicroPET具有很高的灵敏度，能够测定感兴趣组织中p-摩尔甚至f-摩尔数量级的药物浓度。MicroPET与临床PET的成像原理相同，所用放射性药物相同，故MicroPET的实验结果可以用于类推人体情况。
MicroPET的主要应用
1、药物筛选：MicroPET可以高通量地筛选先导化合物。先在体外检测能结合到特定靶点的候选药物，然后找出与靶器官亲和力好的先导化合物。例如，在神经系统新药的研究中，利用MicroPET的定量示踪技术和一种特定的核受体分子探针就可对单一受体进行大量的化合物筛选。
2、药代动力学研究：药物研究过程中需要监测药物在实验动物体内的药代动力学、组织分布，常规方法需要牺牲大量实验动物。MicroPET能够无创伤地、动态地、定量地从子水平观察药物在活体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）等过程，适时监测动物生理、生化过程及各种药物作用于疾病进程的效果。
3、肿瘤研究:采用正电子核素标记葡萄糖、氨基酸、核苷酸、胆碱、乏氧剂、配体拮抗剂或抗体等为显像剂，MicroPET能够在瘤灶形成早期从分子水平了解肿瘤发生、发展的动态过程，监测抗肿瘤药物的作用特点。
4、心血管疾病研究:
PET可以进行心肌灌注和代谢显像，有效地反应心脏的生理和病理变化。PET可以判断心肌是否存活，缺血心肌的部位、大小和程度。PET对冠心病的诊断、冠状动脉病变程度和范围的评价；对心肌存活的评估、预后判断和疗效评估已成为行业“金标准”。
5、神经精神疾病研究:
（1）脑代谢显像：①葡萄糖代谢显像：利用18F-FDG显像可研究和诊断多种因脑发育及病理生理改变而导致葡萄糖利用异常的疾病。②氨基酸代谢显像：MicroPET活体动态扫描可获得脑内氨基酸分布、摄取和代谢的断层影像，进而得到脑内蛋白质合成动力学和功能代谢参数，对相关疾病的诊断和治疗提供科学指导和依据。
（2）神经受体显像：神经受体显像是当今分子核医学和神经科学领域最引人注目的研究方向，MicroPET显像技术可定量测定受体的密度分布和亲和力，以评价神经元功能活性；可诊断有关疾病的受体障碍，指导和改进治疗方案，观察治疗效果，提高疗效并降低副反应。目前可以采用的受体包括多巴胺受体、乙酰胆碱受体、5-羟色胺受体等。
6、遗传基因疾病研究:
MicroPET显像不仅可以进行基因载体的体内分布成像，还可以对基因表达位置、丰度及表达时间进行持续定量监测。外源基因的表达多是通过体外的实验来检测，但体外方法在临床试验中不能无创、动态地获知转基因表达的部位、幅度和时间，所以其结果可能与基因在体内实际作用出现偏差。通过设计一系列特异性探针，MicroPET分子影像技术可以实时显示该基因在体内的作用过程。
在基因治疗方面，MicroPET可以观察基因载体在体内转基因表达的有效性，判断体内转基因情况产生的临床疗效。近几年来，随着分子生物学、分子遗传学、免疫学等相关学科的渗透发展，基因治疗（特别是遗传病和肿瘤基因治疗）发展很快。在基因药物的研究中，利用MicroPET进行的放射性基因显像具有不可替代的作用，包括基因诱导受体显像、转导基因表达显像，反义DNA 或RNA 对靶基因的直接显像等。
应用举例见附件。