攻克“最难缠”的KRAS基因突变：目前的获批药物和临床试验新药都有什么，一文全概括了！

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目前对恶性肿瘤这一疾病的本质理解还是认为它是一种基因病，所以确诊罹患肿瘤之后会进行基因检测。基因检测出来的突变将会指导靶向药治疗。曾经很长时间KRAS基因没有靶向药，不过最近几年KRAS基因的靶向药出现了井喷，那么目前有哪些KRAS基因的靶向药值得期待，疗效数据和临床试验阶段如何，下面癌度就通过最新刊例的一篇文献给大家做一下编译和分析，希望对大家有所帮助。

本文所引用的参考文献示意图

KRAS基因在人体细胞的信号传导中扮演着至关重要的角色，KRAS基因像是一个精密的分子开关，控制着细胞的生长和分裂。如果这个基因发生了突变，开关会一直卡在“开启”的位置，这就会导致细胞不受控制地增殖，结果就是最终形成了肿瘤。KRAS基因驱动肿瘤发生的机制与EGFR和ALK类似，就是本来该关闭的时候不关闭。

KRAS基因突变在人类的很多癌症中普遍存在，约30%的实体肿瘤中都存在RAS基因突变（包含KRAS、NRAS和HRAS），而其中又以KRAS基因突变最为常见。

KRAS基因在多种肿瘤存在

KRAS基因突变在不同的癌症类型中的分布呈现明显差异：胰腺导管腺癌中高达82.1%的患者携带KRAS基因突变，其中KRAS基因G12D亚型占37.0%；在结直肠癌中约40%的患者存在KRAS突变；在非小细胞肺癌中KRAS基因突变频率为21.2%，其中KRAS基因G12C是最常见的突变类型（占13.6%）。

KRAS基因编码的蛋白通过GDP-GTP循环调控其活性状态，正常情况下在“开启”和“关闭”状态之间快速地切换。如果发生了突变那么会导致这一调控失衡，其中G12C突变尤其影响大，会使KRAS蛋白更多地处于激活状态。但是KRAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物能够结合的“口袋”，所以很长时间以来没有对应的药物出现。

复杂的KRAS基因信号通路

2021年，针对KRAS基因 G12C突变的靶向药索托拉西布（Sotorasib，AMG510）获得了美国FDA的批准，这个药物标志着KRAS靶向治疗从“无药可医”到“有药可用”的历史性突破。随后阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX-849）也获得了批准，这两个靶向药均用于治疗先前接受过至少一线系统治疗的KRAS基因G12C突变的非小细胞肺癌患者。

1. 索托拉西布的批准基于CodeBreaK 100临床试验结果。在129例接受过标准治疗失败的患者中，非小细胞肺癌患者的客观缓解率为32.2%，疾病控制率为88.1%，中位无进展生存期为6.3个月。索托拉西布的作用机制是特异性、不可逆地结合KRAS基因G12C蛋白中的半胱氨酸12残基，将蛋白锁定在其失活状态。相比这款药，阿达格拉西布具有更长的半衰期，使其在体内维持更稳定的药物浓度。

2. 阿达格拉西布的的获批是基于KRYSTAL-1临床试验显示，在116例先前接受过治疗的KRAS基因G12C突变的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达42.9%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期为12.6个月。

这两个药物为很多患者提供了一种新的治疗选择，尤其是那些已经历多线治疗的KRAS基因G12C的患者。这两款药物的疗效在结直肠癌和胰腺癌中也有所体现，单效果相对有限。

尽管这些突破性的靶向药物为患者带来了希望，但它们远非完美低解决了肿瘤这个疾病的问题。这两种药物的客观缓解率仅为30%-40%，中位无进展生存期约6个月，这也意味着大多数患者最终会产生耐药性。

另外一个麻烦是KRAS基因G12C突变仅占所有KRAS突变的15%左右，而像KRAS基因G12D这种在胰腺癌和结直肠癌中更为常见的突变尚无获批的靶向药物。

如果说到靶向药的耐药机制就更加复杂了，现在发现耐药的原因包括继发性KRAS突变、上游受体酪氨酸激酶信号通路的激活、旁路信号通路激活以及组织学转化等。

KRAS基因靶向药耐药机制

临床前的研究显示，对索托拉西布的适应性耐药可能源于野生型NRAS和HRAS的激活；而阿达格拉西布治疗期间部分非小细胞肺癌患者可能经历从腺癌到鳞状细胞癌的组织学转化，这种转化往往意味着早期就会耐药。也就是虽然是两个同一靶点的药物，耐药机制还是不同的。

对于KRAS的靶向治疗，有了靶向药才算是完成了第一步，后面则是研究耐药原因寻找可能的解决办法。联合治疗是目前最活跃的研究方向之一。比如KRAS与EGFR联合抑制在结直肠癌中显示出前景，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合治疗的客观缓解率达34%。KRAS与SHP2联合抑制则试图通过阻断上游信号传导来预防适应性耐药，目前有多项相关临床试验正在进行中。

此外，新一代的KRAS靶向药也在不断涌现。迪瓦拉西布作为新一代KRAS 基因G12C靶向药，在早期临床试验中对非小细胞肺癌的客观缓解率达53%，中位无进展生存期为13个月，显示出比现有获批的靶向药物有更高的疗效。

针对非G12C突变的KRAS靶向药物也取得了一定的进展。MRTX1133是选择性非共价KRAS基因G12D靶向药，临床前的研究表明该药能在小鼠中诱导长期的肿瘤消退。目前该药物已进入早期临床试验阶段。

目前KRAS基因的靶向药（获批和临床试验阶段）

如上面的图示，一些新的治疗策略如mRNA疫苗同样前景不错。mRNA-5671疫苗针对最常见的KRAS突变设计，已在临床试验中与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合进行疗效评估。同时像ELI-002这样的免疫调节寡核苷酸疫苗，在KRAS/NRAS突变的胰腺癌的辅助治疗中也显示出了治疗潜力。

在细胞治疗领域，基于KRAS新抗原的T细胞受体工程化T细胞疗法已在个案中显示出了显著效果。蛋白质降解技术也提供了一种新颖的KRAS靶向治疗方法。KRAS靶向蛋白降解剂LC-2和ACB13等已在临床前研究中显示出比传统靶向药更强的效力和更持久的信号通路抑制效果。

KRAS基因G12C的靶向药进入临床应用，而且还被纳入了国家2025年医保目录，目前还有超过15种KRAS靶向药正处于临床试验的不同阶段，而针对KRAS基因G12D等非G12C突变的靶向药物研究也进展不错。目前癌度就有针对多种KRAS突变的临床试验，也欢迎大家联系癌度申请这些新药的临床试验。

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