新疗法评价中的安慰剂对照试验与活性药物对照试验（译文）（续）

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2006-11-29

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审评四部

Susan S. Ellenberg, PhD, and Robert Temple, MD Ann Intern Med. 2000;133:464-470

第2部分：实际问题和具体情况

研究治疗的临床试验中常常使用安慰剂，因为安慰剂具有一些重要的优点。不论预期的治疗作用如何，在有其他有效治疗的情况下使用安慰剂，近年来有人对这种做法提出了批评。在本文的第1部分，我们说明了伦理学方面的争论，并阐明了使用活性对照药物进行等效性试验以确定新疗法的疗效时在结果解释方面所固有的问题。在某些情况下，不确定性可能会使正确使用安慰剂对照的决定变得复杂。第2部分对在特定医疗情况下使用安慰剂对照的伦理学问题进行了比较全面的讨论。另外还将探讨在已有批准的有效治疗的情况下，对新药进行安慰剂对照试验的价值和意义。

在无确实有效的治疗的情况下所开展的临床试验，使用安慰剂对照（或无法对治疗进行设盲时的不治疗对照）是常规，一般不会引起争议。而如果具备有效治疗时，则使用安慰剂对照有2个顾虑[1]。一个伦理学顾虑是使用安慰剂剥夺了患者使用可能有效的治疗的权利。一个实际的顾虑是这种情况下安慰剂对照试验对患者或研究者的意义或价值不大，只有新治疗与现有治疗的比较才能提供有用的数据。

在我们的配套文章中[2]，我们得出结论，当延迟使用或不使用现有治疗对患者不会造成永久性不良后果，并且患者对他们的替代治疗充分知情时，安慰剂对照符合伦理学要求。我们还介绍了为什么这些对照在科学上常常是必要的。但在每个具体的研究条件下，这些基本原理的应用并不那么简单明了。

安慰剂对照在伦理上能否接受
使用安慰剂对照试验来研究缓解轻微症状或增加生活乐趣的治疗时，很少有人会提出疑问。这些情况下，安慰剂对照试验与许多患者通常的决定相比并没有更大的危险性。由于各种原因，医生在类似情况下不使用药物治疗。而相反，在治疗严重疾病时，普遍认为某些患者不接受现有治疗的安慰剂对照试验不符合伦理学要求。例如，在AIDS患者的抗逆转录病毒新治疗的试验中或在近期心肌梗死患者的溶栓治疗的新药试验中，我们不能不给患者用已批准的治疗方法。

但还有其他一些情况，研究者可能对安慰剂对照试验能否接受持不同意见。其中包括以下几类：

1. 现有治疗有效性的确凿证据仅限于对症状的效果，但仍然担心治疗可能有更重要的远期效应，尽管这种远期效应尚未证实。
2. 有证据表明对死亡或重大疾病有远期益处，但治疗对这些结果的短期作用不明。
3. 治疗有一些疗效证据，但并没有被普遍认为有说服力或足以超越潜在的危险。
4. 许多情况下无法获得有效的治疗，一般主要是出于费用的考虑。

未测定的对远期结果的影响
抗抑郁新药研究说明了对有潜在重要性但未经证明的治疗作用的关注。抑郁症是一个非常明确的例子，其中活性对照试验在评价疗效时不可靠[2-4]。虽然某个试验中，受试者可能对活性药物没有反应，或者可能对安慰剂显示较好的反应，但可以预计接受安慰剂的患者与接受已知有活性的药物治疗的患者相比，一般情况下抑郁的缓解延迟或缓解幅度减小。

如果抑郁症状缓解的短暂延迟（不超过几周）是唯一担心的问题，那么在伦理学方面不会拒绝抗抑郁新药的安慰剂对照试验[2]。但可能会担心接受安慰剂的患者自杀危险性增加[5]。临床试验中自杀是罕见的事件，因为自杀高危的患者将从门诊抗抑郁新药试验中排除，另外还会密切监测试验参与者的自杀意念，因此难以检测出其发生率的轻微升高。但对常用的选择性5-羟色胺摄取抑制剂氟西汀的安慰剂对照研究和活性药物对照研究中近2500例患者进行评价发现，安慰剂组自杀或自杀企图并无增加[6]。另一篇综述分析了1981年至1997年所有批准上市的有这些终点数据的抗抑郁药物临床试验中自杀和自杀企图数据。这篇综述分析了近20000例患者，发现安慰剂治疗组和药物治疗组之间自杀和自杀企图这2个结果无差异[7]。而且，近期对全国自杀率数据进行分析，未提示当前治疗可降低抑郁或精神病患者自杀率[8]。

精神分裂症的安慰剂对照试验也有类似的问题。因为因精神分裂症而接受治疗的患者病情一般比因抑郁症而接受治疗的患者重，因此这一领域内的争论更为激烈[9-12]。即便如此，近期一篇全面综述得出结论，如果采用恰当的患者入选标准和监测程序，可以安全开展“不用药”的精神病治疗研究[13]。

对安慰剂对照试验的一个具体的批评是需要患者停用有效的治疗。进入新药研究之前所要求停止现有治疗，这可能会使抑郁复发，但这种做法与当前治疗明显成功一段时间后停用抗抑郁药的常规并不矛盾[14]。当然，在活性药物对照研究中，如果在除新近诊断的抑郁患者以外的所有患者中需要测定急性抗抑郁作用时，同样需要停药。此外，虽然对精神或情感问题患者表达知情同意有所担心是合情合理的[15]，但这些担心与活性药物对照研究（患者可能接受无效甚至有害的实验治疗）的相关程度小于安慰剂对照研究。

已知有长期受益的治疗进行短期研究
在某些情况下，安慰剂对照试验是否被接受取决于试验设计如疗程或所研究的人群。例如，无终末器官损害的轻度至中度高血压患者中的短期（如8周）安慰剂对照试验，可以认为是能够接受的，而较长时间的试验或入选有终末器官损害的患者的试验则不能接受的。虽然延迟治疗而不增加心血管事件的精确时间不明，但让轻症患者延迟治疗的时间至少与一般新药临床试验的时间一样长，符合对新诊断的患者进行数月随访以证明高血压持续存在的常规。在这段时期内，一般建议减轻体重和增加锻炼这些非药物治疗措施，即使这些方法的成功率一般低于药物治疗[16]。尽管如此，虽然短暂延迟治疗的影响小，但不可能是零风险，某些患者和医生仍会认为这种短暂延迟是令人担心的问题。

缺少有关疗效或风险-受益比当面普遍有说服力的数据
在某些情况下，发现“已知的”有效治疗并不容易。在美国，一种方法是使用经美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的现有治疗，以治疗所关注的疾病作为这一决定的依据。但要认识到，即使在美国FDA的上市批准并不把这种治疗确定为“标准治疗”，当然在其他国家也是如此。其中一个例子是在急性缺血性卒中使用组织纤维蛋白溶酶原激活物（tPA）。FDA根据国立神经病和卒中研究院证明卒中相关残疾减少，于1996年批准了组织纤维蛋白溶酶原激活物上市[17]。尽管tPA是第1个经批准用于急性卒中的药物，但许多医生仍不愿意使用，主要是因为担心脑出血危险性增加 [18,19]。在这些情况下，申办者、临床研究者、伦理委员会以及FDA同意治疗卒中的安慰剂对照新药临床试验是恰当的，只要患者对试验之外tPA是一个治疗选择完全知情。tPA试验报告后3年，一项在有重叠但不完全相同的患者人群中进行的大规模欧洲研究，报告tPA治疗急性卒中的结果基本上为阴性[20]，因此增加了这种药物风险受益考虑的不确定性。因此虽然tPA经FDA批准，并且是唯一上市的用于急性卒中的治疗，但治疗卒中的安慰剂对照新药试验仍在继续开展[21,22]。

在国际上，现有治疗能否接受也有差异。例如，有些在欧洲开展的无治疗对照的癌症2线治疗试验不能在美国开展[23,24]，反映了确定癌症药物治疗有效性的标准存在差异。在美国，肿瘤缓解率是可以接受的难治性癌症有效性的初始证据[25]，而肿瘤缓解率通常不为欧洲主管部门接受，欧洲主管部门一般要求临床受益的证据，如延长存活期或缓解症状。

在HIV感染领域内也有类似的国际差异。Concorde试验是由英国医学研究理事会申办的一项著名的齐多夫定治疗HIV早期感染的安慰剂对照试验[26]。尽管美国试验的结果证明这一治疗至少有早期受益，但这项仍在继续[27,28]。（Concorde试验最终为阴性，对这种情况下齐多夫定的价值产生了一些疑问。）这里，有效性的定义的差异同样影响了对治疗可接受性的判断。

某些情况下，即使现有治疗延长寿命或预防重大疾病已有广泛共识，但由于担心毒性反应，治疗也被拒绝。在20世纪大部分时间内全细胞百日咳疫苗广泛应用，其效果毋庸置疑，但副作用的顾虑使这些疫苗在某些国家的应用非常少。近期在瑞典和意大利开展的新的潜在毒性较小的无细胞百日咳疫苗的试验，使用的是安慰剂对照[29,30]。

当支持数据不是非常有说服力或出现新问题时，已有的常规治疗也受到的挑战。例如，安慰剂对照试验研究心肌梗死后抗心律失常药物的应用，这些药物用于这种情况从未被FDA批准，但在1980年代这一应用很普遍。令人惊奇的是，研究显示使用抗心律失常药物显著增加病死率[31]。100多年以来，地高辛是充血性心力衰竭可以接受的治疗，由于对其有效性和安全性有疑问，近期也在安慰剂对照试验中对其进行研究。最近一项比较立即（住院前）补液与延迟（手术室）补液的试验中，研究了低血压的穿透伤患者早期补液的远期效果。这项试验发现立即补液可导致进一步的出血及存活率差[33]。

获得已批准治疗的难易程度
长期以来的一个问题是在无法获得经批准的治疗的患者中，使用安慰剂来研究新治疗。例如在亚洲和非洲预防围产期HIV感染传播的安慰剂对照干预试验是否符合伦理要求就受到广泛质疑。有人提出在世界其他地方已经有可以挽救生命的治疗时，不给患者治疗不符合伦理要求[34,35]。而其他人提出反驳意见，认为恰当的比较以及对所研究人群唯一有价值的是当前本地的标准医疗[36-40]。但我们注意到，在一个国家进行如前文所描述的另一个发达国家认为是不符合伦理要求的安慰剂对照试验时，并未引起像围产期HIV传播试验的狂热。

由于出现了新的信息或其他情况发生了变化，在特定背景下安慰剂对照试验的可接受性也会发生变化。例如类风湿性关节炎的一些治疗可有效延缓疾病不可逆性进展，由于有了这方面的证据，所以在使用安慰剂对照而不使用其他影响疾病进展的治疗仍然合理的情况下，人们对允许合并使用有效的影响疾病进展的治疗方法以及缩短试验持续时间的设计越来越感兴趣[41,42]。

图中显示了考虑这些因素后确定安慰剂对照是否可以接受的一种方法。

图：使用安慰剂对照的考虑

患者是否参加安慰剂对照试验的决定
患者可以选择不参加试验。当有安慰剂对照并且要求患者放弃使用或延迟使用已知有效的治疗时，患者不愿意参加研究的可能性较大，但许多患者仍同意参加新药的安慰剂对照试验。各种考虑可能影响健全和知情的人参加试验的决定，其中包括对开展试验的专家给予的治疗和监测感兴趣、对科学程序好奇、对现有治疗缺乏热情或仅仅是无私的奉献[43]。试验潜在的科学价值也有助于这一决定[44]。虽然必须注意不允许人为操纵这些因素（例如夸大试验的科学意义），但让潜在的研究参与者权衡这些受益与参与试验的潜在风险是合情合理的。

患者参加安慰剂对照试验的广泛依据在于对该患者最终的临床受益。如果需要安慰剂对照试验来可靠地发现对所研究的疾病有效的新治疗，那么试验参与者将来也会受益，而不论他们在试验中是否接受治疗。在治疗抑郁症这样的疾病时，这是非常重要的考虑，患者在发现并一直使用一种满意的药物之前常常试用过多种药物。因此，对于某些患者，短期内放弃活性药物治疗有可能最终提高他们长期治疗成功的机会。

存在有效治疗的情况下进行安慰剂比较的价值
那些批评存在有效治疗的情况下使用安慰剂对照试验的人指出，安慰剂比较在这种情况下没有科学价值，因为真正需要关注的是与标准治疗进行比较。根据这一观点，因此在等效性设计未能提供信息时，需要新的治疗优于现在治疗才能赢得上市批准。这种方法对大众健康有极大的害处，许多重大的治疗进步都是源于有效的新疗法，这些新疗法虽然并不优于现有治疗，但新疗法的毒性反应较低或毒性表现不同。在活性药物对照试验中，这些药物并没有较优的疗效，如本文第1部分描述的原因，在疗效方面与活性对照相比等效，并不能提供信息[2]。只有当一种药物已知有效时，毒性降低才有明确价值。下表中列出了中等和重大治疗进步的例子，其中新药效果不比现有治疗好，因此需要安慰剂对照来确定疗效。

表：新药并不比常规治疗效果好的情况下获得重大治疗进步的实例*

*COX=环氧合酶；NSAID=非甾体类抗炎药；SSRI=选择性5羟色胺摄取抑制剂。

即使新药没有明确的进步，并且除了经济上的“竞争”考虑（这不是本文讨论的范围），也一定要有多种有效的药物。各种药物在每个人体内并不以相同的方式起作用。而且，即使是同一类药物，其毒性反应和药代动力学特性（如排泄方式、代谢、潜在的药物相互作用和半衰期）也常常有差异，使得这些药物某种程度上分别适用于不同的人。如果有多种治疗选择，那么就有可能找到最适合于特定患者的治疗方法。

可能有人提出在这些情况下，应当仅仅在已知对现有药物无效的患者或不适合使用现有治疗的患者中对新药进行研究。于是就需要有一个无已知有效治疗的研究样本，因此安慰剂对照试验没有争议。在治疗对重大疾病的发病有影响的情况下，这事实上可能是安慰剂对照试验在伦理学上可以研究的唯一人群。但这种方法应用较广时，会使开发变得较为困难（这一患者人群有限），并且会在范围较大的一组患者中，忽略安全性情况与现有治疗不同可能有的益处。而且，药物长期使用的问题可能新近才得到认识，所以有备选的治疗就显得很重要。例如20年前，药物开发过程中，药物相互作用未作为常规考虑。近年来，一些以往广泛使用的药物因药物代谢方面的相互作用而退出了市场（例如米贝拉地尔[mibefridil]和特非那汀）。当发现这类作用时，能够获得具有各种特性的其他备选药物可能有重要意义，这样患者可以从多种药物中找到合适的药物，以便在联合用药时不会相互干扰或不会产生无法接受的毒性反应。

当某种疾病可用的治疗方法增多时，这些论据就不那么有说服力了。当只有1个或2个产品可以使用时，提供更多的选择很重要，但有20个产品时就不那么重要。但FDA法规中并没有规定只有当新治疗优于现有治疗时才允许上市，不论现有治疗的种类有多少。

结论
当前的实践符合这样一个前提，即当患者分配在安慰剂组时只有暂时不适的危险，并且对试验以外可以获得的其他治疗完全知情时，安慰剂对照试验在伦理学上是合理的。我们讨论了与安慰剂对照能否接受相关的几个因素。一个重要的因素是试验期间未接受治疗的患者中存在过分危险的可能性。有些情况下，专家不同意这种可能性；这些情况下，如果最终开展安慰剂对照试验，那些认为不妥者，可以选择不参加。如果大量医生和患者选择不参加，那么这种情况下安慰剂对照试验就不能实施，而不论科学考虑或试验申办者或主管部门的观点如何。

重要的负面后果会源于有已知有效治疗的情况下，一律禁止安慰剂对照试验。由于在许多情况下用活性对照药物进行等效性试验，其结果的解释有很多困难，使用活性对照的新产品试验不能提供有说服力的疗效证据，除非新治疗在统计学方面优于活性对照。这样患者的治疗选择减少，因此治疗个体化的潜力降低，对一组患者是“最好”的治疗对具体某个患者并不一定是最好的。最后，一定要认识到新的治疗代表一个大的进步，但并不一定比备用产品更有效。如果不在安慰剂对照试验中对其进行研究，那么就难以发现，甚至不可能发现这类疗法。

致谢和参考文献（略）

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