宿主基因多态性对HCV抗病毒药物疗效的预测

丙型肝炎

发布日期

2012-10-10

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慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要病因，累及全球超过1.7亿人。HCV感染后，20%～30%感染者会发生自发性清除, 但70%～80%将会持续感染。如得不到合理治疗将有30%的持续感染者最终会发展成肝硬化和肝癌，严重危害人民生命健康。
抗病毒治疗是慢性HCV感染治疗的关键，HCV基因型被认为是能够预测疗效的主要指标，但近年的研究发现不仅病毒的基因型与疗效相关，而且宿主某些基因的多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNP）也能够预测疗效以及不良反应的发生。
最早在2009年， Ge等在《Nature》报道了位于19号染色体上编码干扰素λ3(即IL28B)基因上游的rsl2979860位点SNP与抗病毒疗效关系非常紧密，随后Akuta等证实IL-28B基因rsl2979860为保护性基因CC组合时，抗病毒治疗后患者获得持续应答率（sustained virological response ,SVR）的几率是83％，而为非保护性基因组合 (TC组合)时能够达到SVR的几率仅为32％。之后学者们陆续发现IL-28B更多位点的SNP与抗病毒疗效相关。Suppiah等发现rs8099917的SNP为TT是保护基因，GT和GG为非保护性基因，而且rs 8099917 SNP与rSl2979860 SNP基因位点之间为非平衡连锁，同时出现的几率较高，在获得SVR的患者中，rs8099917的SNP的基因型为TT、GT和GG的患者比例分别为63.0％、33.2％和3.8%。Tanaka等对rsl2980275的SNP进行了研究，认为保护基因型为AA，非保护基因型为AG和GG,在获得SVR的患者中基因型AA占了90.2％，而非保护性基因型GG的患者为0。
正是基于上述研究成果，2011年美国肝病学会(AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases，AASLD)和欧洲肝病学会(European Association of SinologicalLibrarians，EASL)在更新的慢性HCV诊治指南中均将IL28B基因型列为预测慢性HCV感染疗效的重要的因素。
我国的研究显示在慢性HCV感染者中IL-28的rsl2979860 CC、rsl2980275 AA和rs8099917 TT等“好”的SNP基因型在1型感染者中的频率在80％左右，远高于非洲和欧美人群，这一点可能更好的解释为何我国1型HCV感染者比非洲和欧美人群更容易获得SVR。
另外，宿主的肌苷腺苷三磷酸酶(inosine adenosine triphosphatase，ITPA)的基因型被认为在预测利巴韦林（Ribavirin ，RBV）导致的贫血中有重要意义，当ITPA的基因型为rsll27354 AA或者是rs7270101 CC时患者发生贫血的几率比较低，这种基因型被称为贫血的保护性因子。ITPA基因型rsll27354 AA和rs7270101CC在我国很罕见(分别为2．6％和O％)，而非洲和欧美，这两个等位基因的频率可达到6.9％和11.2％，提示可能中国人在干扰素联合利巴韦林治疗慢性HCV感染的过程中更容易发生贫血。
总之，SNP作为基因组中最普遍的序列差异，在生物医学，遗传学等诸多领域中发挥着重要的作用。宿主IL一28B SNP与抗病毒疗效的高度关联以及ITPA SNP与贫血的密切关系是丙型肝炎近年研究的新进展。这些指标的应用能够帮助医生制定个体化治疗方案达到减毒增效的目的。
在新的抗HCV药物国际多中心研究以及国产仿制药研发过程中研究者可以在研究方案中加强这些预测指标的检测，一方面能够使研究结果与国际接轨，另外一方面利用这些指标的预测性能设计不同的研究方案，使研究结果更具有临床指导意义，最终更好的服务于临床。

参考文献
1、APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection，2012，APASL.
2、An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,2011, AASLD.
3、Ge D，Fellay J，Thompson AJ，et a1．Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance．Nature.2009，461：399-401．
4、Tanaka Y. Interleukin28B and inosine triphosphatase help to personalize hepatitis C treatment. Digestion. 2011,84 Suppl 1:50-5.
5、Chayama K, Hayes CN, Abe H, Miki D,et al. IL28B but not ITPA polymorphism is predictive of response to pegylatedinterferon, ribavirin, and telaprevir triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C.J Infect Dis. 2011,204(1):84-93.

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