化学药物研究与评价药理毒理问题（七）

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2007-01-23

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1、如何通过单次给药的药代参数确定多次给药药代的剂量、间隔、给药次数？
答：进行多次给药药代设计时没有固定的方法。一般可根据单次药代提供的药物半衰期，结合临床拟用方案、同类药物用法用量、受试药物的有效浓度，综合考虑，确定多次给药的试验设计。
2、生物利用度和生物等效性对照药的质量证明应由什么单位提供？是原生产厂还是仿制厂家自行提供？
答：都可以。指导原则中未明确由谁来提供证明，主要是考虑到可操作性问题。因为事实上很难要求原发厂出具此证明。如果有第三方权威机构如药检所提供，是比较可靠的。但我们没有权利要求药检所提供这样的“服务”。其实由谁来提供证明不重要，最重要的是仿制企业应当关注对照药的质量，避免研究失败。
3、同时申请几种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？
答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。
4、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？
答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。
5、生物等效性试验是否必须由国家临床试验基地完成？
答：生物等效性试验也属于临床研究范畴，都必须在国家认定的临床研究基地完成。
6、已经建立的方法学分析数据是否可以用于下一次相同品种的生物等效性研究？
答：可以借鉴，但不能完全替代。因为不同时间，不同仪器，不同人员的操作都可能影响到测定结果。原已建立的方法并非能完全适用于下一品种。因此，必须重新进行必要的方法学研究。但对于稳定性研究资料，如果是同一实验室建立的数据，在同样的储存条件，同样的样品处理方法，应该是可以代替的。
7、妇产科药物能否用男性受试者来进行生物利用度研究？
答：如果不存在性别吸收差异，可以采用男性受试者来考察制剂的吸收情况。
8、维生素类及人体内源性物质，很难测得其血药浓度，是否可以免除BE研究？
答：人体内源性物质在进行生物等效性研究时，由于内源性物质的干扰，影响其检测。因此在建立方法时必须排除内源性物质的干扰。但并不能因此而不进行研究。目前在中心达成共识的是如仿制仅仅用于补充体内物质的作为OTC药使用的维生素类制剂可以不要求进行BE研究。

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