热分析法在药物结构确证和质量控制中的应用

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2006-03-28

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审评四部审评七室于红

【摘要】本文简要介绍了热重分析法和差示扫描量热法等热分析技术及其在药物熔点测定、结晶水测定以及多晶型研究等方面的应用。
【关键词】热分析，结构确证，质量控制。

热分析方法是测量物质的理化性质与温度关系的一种技术，包括差热分析法（Differential Thermal Analysis, DTA）、热重分析法（Thermogravimetry Analysis，TGA）和差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）等，具有用量少、快速、简便、准确等特点。近年来，热分析法在药学研究领域中的应用日益广泛，现在，它已作为常规的技术被列入包括中国药典2005年版在内的多国药典附录中。如何在药物结构分析及质量控制等方面有效运用热分析技术，为药品研究和审评工作发挥作用，值得探讨。
一、DSC与药物熔点的测定
差示扫描量热法（DSC）是在程序控制温度下，测量供试品与参比物热量差与温度关系的一种技术。差示扫描量热曲线以温度为横坐标，以能量差为纵坐标，DSC曲线随供试品而异而显示不同的吸热峰或放热峰。
在固体结晶性药物中，熔点是衡量药品质量的重要指标之一，熔点下降或熔距展宽均意味着药品纯度的降低。中国药典采用毛细管法测定熔点，设备简单，操作方便，但人为因素较多，如加热速度、视觉误差、熔点的判断等等。用DSC测定熔点，可有效控制加热速度，了解被测样品熔融整个过程，对于熔融伴随分解、熔距较长，用毛细管法测定较困难的供试品，则能取得较理想的准确性和精确度。一般来说，药品的纯度越高，熔距越窄，DSC谱图曲线峰形越敏锐。
二、TGA与药物结晶水的测定
热重分析（TGA）是在程序控制温度下，测定物质的重量与温度关系的一种技术。热重曲线以温度为横坐标，以质量为纵坐标，TG曲线通常呈台阶状，质量基本保持不变的区段称平台，平台之间的差值可定量计算供试品所失质量的比例。
药品在合成或纯化过程中，经常会引入结晶水（或结晶溶剂），利用热重分析，可方便地区分供试品所含水分是吸附水还是结晶水，还可定量测定水分或其他挥发物质的分子比。与干燥失重法相比，TGA具有供试品用量少，检测快速，数据处理方便且信息量大等优点。如USP24版采用TGA测定抗癌药硫酸长春碱的水分，供试品仅需10mg，升温速度为5℃/min，温度范围从室温到200℃；而CP2005版采用105℃干燥2小时，供试品约需1g。
三、热分析与药物多晶型的测定
众所周知，药物的多晶型现象是普遍存在的，晶型不同，可对药物的生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等各方面产生影响，因此，对药物的晶型进行准确而快速的鉴别测定是非常必要的。目前，鉴别晶型的方法主要有：熔点测定法、溶解度测定法、红外分光光度法、热分析法、X－射线粉末衍射法等，其中，热分析法因其具有快速、简便等特点，是晶型研究中常用的方法之一。
常用辅料甘露醇具有多种晶型，常见的有α-和β-两种晶型，β-晶型的DSC图谱显示有一强的吸热峰，而α-晶型的图谱可观察到α-向β-构型的转化过程。无味氯霉素有A型和B型两种晶型，混有两种晶型的试样DSC曲线有两个吸热峰，85℃是B晶型吸热特征峰，90℃是A晶型吸热特征峰。冷却至室温再升温则只剩下85℃吸热峰，说明混合晶型已转化为B晶型。1, 4-二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平用不同有机溶剂重结晶得到H型和L型两种晶型，DTA图谱显示晶型H为低能态稳定型，晶型L为高能态亚稳定型。同样，1, 4-二氢吡啶类钙拮抗剂阿折地平也存在多晶型，包括α-和β-晶型以及无定型，无定型的稳定性比α-和β-晶型小，α-和β-晶型的熔点差别较大，分别为122℃和198℃左右，如果DSC图谱显示供试品吸热峰较宽，则可能混有其他晶型。
综上所述，热分析技术在药物的结构确证和质量评价等方面有着广泛的应用，此外，它在药物制剂研究以及固体药物热稳定性等研究中的应用，同样具有其他方法不可替代的作用。