适应症领域开展临床研究需要关注的主要方面

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2006-11-24

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具体的适应症领域由于在疾病的特点、疾病的认知水平和治疗程度、疾病患病人群谱的特点、疾病有效治疗的目标、疾病对药物安全的可接受性等诸多方面存在明显的差异，各适应症领域临床研究也随着这些差异而展现出明显的差异和特点。笔者通过对此问题的思考和在药品临床评价中的体会，总结了以下适应症领域开展临床研究需要关注的主要方面：
1、疾病的自身特点决定了具体适应症领域临床研究的特点
不同疾病的病因、病例生理机制、发展经过和病程长短、预后等不同，临床研究应该根据各自疾病的特点进行展开。
众所周知，临床研究应该遵循事物分阶段发展的一般规律，是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，而在不同的疾病中，由于疾病的特点不同，临床研究呈现了不同的时序性和阶段性特点。恶性肿瘤由于发展迅速，预后极差，缺乏有效的治疗，此种疾病特点允许采用更加灵活和跳跃的研究模式，以加快临床试验的进程，让更多的病人获益或尽快地淘汰无效的药品，而不一定必须按照一般药物固有的I、II、III、IV期临床试验模式。如在I期临床试验中入选肿瘤病人早期进行药效的研究；在研究的很早期即开展瘤种的选择，早期开展联合用药、给药周期、剂量和给药途径的探索，而给药方案的优化比较则在早期、后期甚至于上市后一直在进行；决策点前移导致统计学的介入在早期试验中的地位凸现，这些均因为肿瘤的疾病特点而决定。而与此相反对于抗高血压药物，疾病发展缓慢，病程漫长，需要长期甚至终生给药，此种疾病特点一般需要采用稳妥的、严格的、阶段明确的临床计划，以逐步地开展药物药代研究、耐受性研究、标准的剂量探索性试验、基本确定给药方案后的确证性临床试验。而由于需要长期给药，需要在临床试验中专门研究耐药性、降压作用的平稳性、撤药反应等，以阐明长期给药的有效性和临床实践中由于依从性不好带来的停药反应，这些均因为高血压药物的疾病特点所决定。
2、疾病的认知和治疗现状对于适应症领域临床研究的影响
疾病的认知现状对于治疗领域临床研究有重要的影响。目前对于许多疾病病因和发病机制在认知上上存在较大的分歧，此时开展的临床研究，在入选病人、评价标准、治疗疗程、结果评价等诸多方面均存在不完全一致，此时需要仔细地考虑这些因素开展临床试验。如阿尔兹海默式病的临床试验，由于海默式病的病因，病理机制，临床表现和诊断等均存在一定的困难，因此开展此类试验采用量表的方式对有效性进行评价，同时在治疗有效率和样本量的估算上均存在较大的难度。而对于感染类疾病，病因基本明确，认识趋同，在试验的设计上基础数据较多，相对较为容易。
疾病治疗现状也使治疗领域的临床研究呈现不同的特点。没有有效药物治疗的疾病可以在确证性试验中采用安慰剂对照设计以支持其上市，如对于糖尿病肾病采用标准治疗基础上的安慰剂对照试验，而对于有多种有效治疗药物的适应症则在确证性试验中多采用阳性对照设计，如对于调脂药物的临床试验多采用目前公认有效的降脂药物进行对照。
同样在用于器官移植的免疫抑制剂的临床研究中，供体器官的来源、保存条件、手术方式、术后药物的监测水平等在疾病的认知和治疗现状在过去的临床实践中发生了较大的变化，此时的临床试验应该按照目前的认识进行设计和实施，在与历史数据的比较中，要充分考虑到这些差别。
3、疾病患病人群谱的特点对于适应症领域临床研究的影响
临床试验中需要避免以部分替代整体的错误，在疾病谱宽的治疗领域内开展临床试验，应该尽可能地入选不同情况的病人，必要时对某些特殊人群进行专门研究，以包括疾病谱内的所有病人，尽可能反应药品上市后疾病患病人群谱的真实情况。而对于在疾病患病人群中开展的以部分患病人群为研究对象的临床试验，一定要避免对结果的过度解释。同时临床试验受试者的入选应该选择临床真正需要治疗的人群，避免入选人群的随意扩大。
如在抗高血压药物的临床试验中应该尽可能入选所有的高血压病人，包括合并有冠心病、糖尿病、血脂异常、不同年龄阶段、不同高血压分型的病人，并开展儿童高血压、老年高血压、重度高血压、继发性高血压等的专门研究，以符合高血压疾病人群谱宽的特点。另一方面，抗乙肝药物的临床试验应该入选病毒检查阳性同时有转氨酶升高或组织学改变的病人，不宜入选所有的病毒阳性病人，因为单纯病毒携带者可能并不需要这些药物治疗；用于止血的药物应该在需要止血的病人中开展临床试验，而以不需要药物止血治疗的浅表手术伤口进行临床试验则不完全符合要求。
在抗肿瘤药物的临床试验中入选带有某些生物标记物的肿瘤病人，在抗高血压药物的临床试验中选择带有某些基因多态性位点或高激素水平的病人，均是对疾病患病人群进行细分后以期望能提高有效率，这些根据疾病患病人群谱特点设计的试验有可能提高临床试验的有效率，但一定要同时考虑对于安全性评价带来的影响和对于所有疾病谱病人外推时可能犯的错误，避免犯下以特殊人群的安全性代替病人总体安全性的错误。
4、疾病的治疗目标对于适应症领域临床研究的影响
疾病的治疗目标决定了临床研究终点的选择。临床研究中应该仔细分析疾病的治疗目标，包括对于临床终点的改善，与临床终点关系明确的替代终点的改善，与临床终点关系尚不明确的观察指标的改善。在终点的选择中，一定要避免主观推论带来的主观主义错误，因为在经验医学的影响下，想当然地建立替代终点与临床终点之间的关系有时形成为一种习惯。同时在治疗领域临床研究中应该避免另一种相反的主观主义倾向，即不切实际地要求药品在上市前均进行临床终点的评价，这是主观愿望违背客观现实的错误，如要求所有的抗高血压药品、调血脂药品，抗乙肝药在上市前进行临床终点的研究。
因此疾病的治疗目标对于治疗领域临床研究的影响，要建立在现阶段对于治疗目标的认识，特别重要的是关注哪些替代终点对于临床终点具有较好的预测作用，如糖尿病肾病中尿蛋白的减少，高血压病人颈动脉粥样硬化斑块的变化，抗乙肝治疗肝脏组织学的改变，原发性肺动脉高压病人步行距离的增加等等均显示对于终点具有一定的预测作用，用这些治疗目标初步评价药物的临床效果，符合治疗学和临床研究的要求。
5、适应症对药物安全性的可接受性对于适应症领域临床研究的影响
药物安全的可接受性对于治疗领域临床研究有重要影响。矛盾论要求临床研究和评价过程中，需要抓住主要矛盾进行研究和评价。当疾病缺乏有效治疗，病情预后差（如肿瘤）主要矛盾集中在有效性，药物安全与疾病病程进展、预后、自身危害相比，其可接受性则较为宽泛，临床研究矛盾的主要方面集中在有效性的确定上；而当疾病具有多种有效治疗，预后相对较好，则药物安全的可接受性则较为严格，临床研究矛盾的主要方面除了有效性的确认外，安全性也是同等重要的考虑方面；当疾病危急，需要尽快挽救病人的生命时（如致命性心律失常），此时安全性的可接受性则主要考虑急性、致命性的不良反应和由于疗效不佳带来的安全性危害，而对于慢性、长期的不良反应处于相对次要的地位。
对于非危及生命，需要长期给药的疾病，其药品评价所需要的安全性数据库的要求，虽然在ICH文件中给予了明确的要求，但目前许多药品退市的直接原因均缘于安全性的考虑，因此药品上市前安全性的评价需更加谨慎。