非临床PK/PD研究在抗菌药评价中的价值

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2006-11-30

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审评三部审评五室孙涛

摘要：本文阐述了抗菌药非临床PK/PD研究的主要内容及其评价价值，并提出了PK/PD评价中应注意的问题。
关键词：抗菌药、PK/PD、评价价值

抗菌药PK/PD研究是将药代动力学和药效动力学结合起来，研究药物抗菌活性变化的时间过程，揭示体内药物浓度与抗菌效果的关系。在抗菌药的临床前研究和临床药理学研究中，PK/PD都是重要的内容，与临床疗效有直接关系。本文主要叙述在非临床研究中，采用动物感染模型进行PK/PD研究对于抗菌药有效性评价的价值。
1. PK/PD研究的主要内容
1.1 PK/PD参数
通常，药代动力学研究可以提供峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、药时曲线下面积（AUC）、生物利用度（F）、表观分布容积（Vd）、清除率（Cl）、消除速率常数（Ke）等重要参数。但这些参数反映的是“量－时”关系，不能反映“量－效”关系和“时－效”关系。抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、杀菌曲线、抗生素后效应（PAE）等反映“量－效”关系的数据。而PK/PD研究是采用动物感染模型（小鼠、大鼠）实验性治疗，考察药物浓度、时间、抗菌效果三者之间的关系。
1.2 PK/PD分类
按照PK/PD特点，一般可将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性两种类型。浓度依赖性药物的抗菌效果主要与药物浓度相关，如：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素。此类药物浓度增高时，杀菌效果增强、杀菌时间缩短、PAE延长、细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。Cmax/MIC或AUC/MIC是主要参数。时间依赖性药物的抗菌效果主要决定于细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间（T>MIC），如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素等。其杀菌率在低倍MIC时即已饱和（通常4～5MIC），在此浓度以上增加药物浓度并不能提高杀菌效果，并且药物浓度低于MIC时细菌很快恢复生长。T>MIC是主要参数。
对于浓度依赖性的药物，一天一次大剂量给药可能会提高疗效，减少不良反应，但需充分的研究数据支持，不同药物、不同细菌、不同病种的情况不同。而时间依赖性的药物临床上通常取血清浓度超过MIC的时间为40～50％的给药间隔（T>MIC＝40～50％），治疗率可达90～100％。
1.3 PK/PD研究内容
创新性抗菌药的PK/PD研究一般包括以下内容：（1）抗菌谱和体外抗菌活性的测定；（2）抗生素后效应研究，考察抗菌药作用于细菌后，在抗菌药被清除以及清楚过程中，细菌的生长情况，从而推知抗菌药使用后药效的持续时间；（3）考察药学浓度改变对抗菌活性的影响，推测增加给药量能否提高抗菌活性；（4）对药物进行PK/PD分类的归属；（5）结合药代动力学数据，对抗菌药的耐药、敏感分界点进行初步判断，为临床药敏试验提供结果判定参考依据；（6）动物感染模型的PK/PD研究；（7）临床药理学研究。
其它类型的药物，如改变剂型、改变给药途径、改变适应症等，可根据立题依据、已有药物特点的信息，有针对性地进行研究。
2. PK/PD研究的评价价值
2.1 了解创新药的体内抗菌活性特点，预测和评价临床给药方案的合理性
综合体外和动物体内PK/PD研究结果，可以较全面地得出抗菌药的抗菌活性特点，与临床相关性较好。
国外近期开发的创新性抗菌药，其PK/PD研究已成为常规研究内容（类似毒代动力学），除了进行一些PAE研究外，在体内药效学研究中同时提供血药浓度、AUC数据，并分析药物浓度、AUC、抗菌效果、给药间隔之间的关系。
2.2 为新剂型的合理性提供依据
当抗菌药的剂型转换（如口服制剂和注射制剂之间、普通制剂改为缓释制剂等）有可能带来药代动力学改变而引起有效性变化时，应结合药物本身的特点，进行相应的PK/PD研究，为立题的合理性提供依据。例如时间依赖性的药物通常可开发缓释制剂，在减少给药次数的同时保证T>MIC；而浓度依赖性的药物，Cmax/MIC或AUC/MIC与有效性直接相关，通常不宜开发为缓释制剂，即使开发为缓释制剂，也应根据PK/PD数据进行合理设计，在延长给药间隔的同时保证Cmax或AUC。如环丙沙星缓释片采用了35%速释、65％缓释的双层片技术。
2.3 评价联合用药的合理性
开发新的抗菌药复方制剂或制订新的联合用药方案时，应考虑药物之间的PK/PD特征是否吻合，以保证药物在体内能发挥协同作用。
3. PK/PD评价应注意的问题
抗菌药在体内发挥抗菌效果的情况很复杂，浓度依赖性和时间依赖性的分类不是绝对的。例如大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性，但其中的阿奇霉素可蓄积于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，故PAE较长，有研究者将其归为浓度依赖性药物。因此不能机械地根据分类推测药物的抗菌作用特点，要针对具体药物、不同细菌、不同感染病种进行研究和分析。
对于抗菌药，体外的和动物模型的PK/PD研究结果尽管与临床相关性较好，仍然仅是初步的提示，最终应该通过临床药理学和规范的随机对照临床试验进行评价。