对肠粘连预防临床试验有效性评价终点设置的讨论

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2006-07-11

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审评四部审评七室王涛

腹膜粘连是腹部和盆腔手术的常见并发症。预防腹膜粘膜是腹部外科手术和妇科盆腔手术领域的重要课题。目前腹膜粘连预防措施包括减少腹膜创伤、使用辅助药物（降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解）和使用腹膜隔离手段三类。但无论采用何种预防措施，预防腹膜粘连的有效性评价则一直是临床评价的难点。
一、用于腹盆腔术后肠粘连评价的有效性指标的设置
用于腹盆腔术后粘连的有效性评价终点分为两大类，一类为临床终点，以婴儿安全出生情况，粘连性肠梗阻或术后疼痛的发生情况为临床评价终点，该类临床终点的临床意义大，但由于研究周期较长（一般半年或一年以上），影响评价的因素较多，且操作层面不切合临床实际，偶有临床试验采用，但尚没有依据该类型的临床试验上市的品种。
第二类为与粘连直接相关的终点，主要包括某些脏器粘连的数量或粘连率、粘连范围和粘连程度三个方面，其特点：（1）直接；（2）有可用于量化评价的评分系统。其缺点为：（1）有创；（2）临床相关性需要进一步评价。
由于粘连性肠梗阻临床评价的复杂性，一般要求的在终点设置时应基于以下基本考虑：（1）客观；（2）可重复性；（3）测量手段的可操作性。经对上述两类终点进行考量，第二类与粘连直接相关的终点可为评价提供直接与粘连相关的信息，该类评价终点也是目前国际上通用的评价方法。
1985年美国生育学会提出女性附件粘连评分系统（AFS评分），1994年对该评分系统进行了更新，简称为MCASS评分系统（more comprehensive adhesion scoring system），该系统对粘连的程度和范围进行了量化，粘连程度分4级，分别为无粘连（none）、膜性粘连（filmy， avascular）、致密或血管性粘连（dense and/or vascular）、愈着（cohesive)，其评分依次为0、1、2、3。粘连范围分4级，其评分为按面积大小或长度进行划分，0分为无粘连，1级为粘连面积或长度在25%以下，2级为26-50%，3级为50%以上。并要求对腹腔24个解剖部位的粘连数量进行分析。该系统为得到验证的多因素评分系统，在普通外科和妇产科得到应用，且具有很强的操作性。
二、对使用腹腔镜再次观察（SECOND-LOOK LAPAROSCOPY，SLL)的考虑
最初，腹腔镜再次观察用于评价一些手术操作的结果，但该手段很快被一些妇产科医生采用，用于腹膜粘连的松解，给不孕妇女创造了怀孕的机会。有外科专家对接受过腹腔镜再次观察的病人进行过第三次腹腔镜观察，超过半数的腹腔粘连松解后病例不再复发。就腹腔镜再次观察能否让病人获益问题，有两篇文献提供了重要参考，一为腹腔镜再次观察至少降低了异位妊娠的发生率，另一为31例盆腔手术后病人经历了再次腹腔镜观察，结果52.1%的病人正常妊娠。
该手段的潜在优势在于可以对外科操作或其他辅助治疗的效果进行评价，而且还可以评价预后。
对于腹腔镜再次观察的时机目前尚无定论。从文献来看，可以从几天到3年。有专家建议应术后6周进行；有专家认为，由于术后粘连的颗粒创面在松解时渗血较多，建议粘连松解至少应在2周以后。但是，临床试验也不能鉴别出在术后1～2周腹腔镜再次观察与在术后3～4个月在粘连的发生率和粘连的程度有什么不同。如果粘连是术后的必然进程，且超过12周后粘连致密或形成血管性粘连，使用腹腔镜再次观察应在术后12周内进行。经过国外进行的临床试验进行分析，腹腔镜再次观察的时间一般选在6～12周之间。
三、对预防腹膜粘连临床试验有效性评价终点的考虑
目前腹膜粘连的评价认识尚不统一。对于有效性评价，目前有两个评价体系，一为临床终点的评价，即采用不良事件反应率或采用有临床意义的终点进行评价，如术后肠梗阻的发生率和术后宫内妊娠的发生率。但该评价体系研究周期较长，影响评价的因素较多，且不便于操作。另一评价体系为腹膜粘连的直接观察，该评价体系的特点为直接，有可用于量化评价的评分系统。其缺点为有创，需要再次腹腔镜下观察，而且其临床相关性也需要进一步评价，但该评分系统目前在国外被腹部外科和妇产科界普遍接受。
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