关于注射剂析晶处理方法的思考

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2006-03-02

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审评三部成海平

注射剂（本文指溶液型注射剂，以下相同）是用注射的方式将药物直接送入人体血管等部位的无菌制剂，其起效迅速，尤其是静脉注射剂，药物直接入血，它不同于通过粘膜或皮肤吸收后才能进入机体的给药制剂，因此对其质量要求更加严格。注射剂总的质量要求原则是必须疗效确切、用药安全、药品稳定。但是部分药物制成注射剂在运输、使用、贮存过程中当条件发生变化时发生了析晶，此类注射剂一旦用于人体，临床安全性难以保证。因此必须防止注射剂的析晶。
通常情况下，物质的溶解度与温度成正比。温度升高，溶解度增加。在常温下，部分溶解度较低的药物制成的溶液型注射剂能够保证澄清的溶液，但当贮存温度降低时，此类注射剂变成过饱和溶液，不能长时间接触药液的瓶体或瓶塞部位由于液体的蒸发，药物的微量析出，产生微小晶核，从而导致注射剂析晶、沉淀。曾有试验表明，替硝唑氯化钠注射液、替硝唑葡萄糖注射液（此两种注射剂均未加其它辅料）在5℃条件下，放置10天以上，占50％以上数量析出结晶。析晶的原因主要是替硝唑在水中微溶，当温度降低时，替硝唑在注射剂中形成过饱和溶液，而瓶体或瓶塞上析出的微小药物晶核，最终引起注射剂大量析晶。那么，如何防止注射剂析晶？注射剂析晶后如何处理？
一、优化处方组成，选择合适的贮存条件，是保证注射剂质量稳定的关键。
溶解度较低的药物制成注射剂时可通过加入适宜的附加剂，改善药物的溶解度，以防止注射剂的析晶。此类附加剂包括增溶剂、pH值调节剂等。增溶剂主要起增加药物的溶解度作用，目前常用的增溶剂有吐温、聚乙二醇等；pH值调节剂主要是根据药物在不同pH条件下溶解度不同，而选择合适的pH范围，增加药物的溶解度。如何评估附加剂的种类、用量是否合适？在附加剂符合注射剂的安全性要求前提下，通常处方研究时应进行低温冻溶试验。在化学药物稳定性研究技术指导原则中已经明确了低温冻溶试验具体操作方法。注射剂进行低温冻溶试验，主要是考察药物在制成注射剂后，在低温、冻溶条件下注射剂的稳定性。通过模拟注射剂在运输、贮存、使用过程中可能会遇到的较低温度，检测注射剂在此条件下的质量是否发生变化，以此评价处方组成的合理性，从而筛选初合理的处方，确保注射剂质量的稳定。同时通过低温冻溶试验可以为注射剂贮存条件的确定提供参考依据，避免不合适的贮存温度引起注射剂的析晶。
二、注射剂析晶后复溶温度的不同，应采取不同的处理方法。
既然由于外界条件改变，主要是温度降低，引起注射剂析晶，因此当温度升高时析出的结晶通常又能重新溶解。复溶是否完全，复溶后注射剂的质量是否符合规定，可以通过考察注射剂在一定温度、一定时间条件下不溶性微粒的数量、降解产物的变化等与质量密切相关的指标，评估注射剂的质量是否发生改变，是否仍符合要求。但是注射剂析晶后复溶温度不同，又与临床操作的可行性密切相关。
1、有些注射剂在条件变化时虽然析出了结晶，但当温度恢复到室温时结晶就能溶解。
此类注射剂通过上述试验证明在室温条件下能够自然复溶，而且复溶后质量符合要求，可以在其药品说明书中将此现象加以注明，并明确具体处理方法。因为此种复溶方法在临床上具有一定的可操作性。目前在已批准上市的药品说明书中可以见到此种处理方法。
2、有些注射剂在条件变化时析出了结晶，但需要通过一定的加热才能使结晶溶解。
对于此类通过加热才能使结晶溶解的注射剂，临床上不具备可操作性。正如上面所说，替硝唑氯化钠注射液、替硝唑葡萄糖注射液在低温条件下析晶，而且有试验显示，在60℃、15分钟条件下即可使析出的替硝唑结晶复溶，并且在60℃条件下2小时内注射剂的质量保持稳定。理论上说，采用60℃、15分钟使析出的结晶重新溶解是可行的，但在临床上由医生、护士进行此项工作，无疑增加了操作困难，并可能因处理的不当而产生安全性的隐患。因此，建议此类注射剂应严格贮存条件，防止注射剂析出结晶；或进一步完善处方组成，保证此类注射剂不再有析晶发生。
综上，鉴于对注射剂质量要求的严格性，药品研发者在其处方工艺筛选的研究中，应充分考虑各种可能影响产品质量的因素，选择科学可行的处方工艺，以避免注射剂析晶给临床用药带来不便或安全性隐患。

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