非创新性复方抗高血压药物临床研究的一般考虑

高血压

发布日期

2006-03-29

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近年来，对于高血压的药物治疗，从临床治疗学的角度，提出了联合使用不同种类的抗高血压药物，以达到增强减压效果，降低不良反应，提供高血压病人血压的控制率，全面降低高血压病人的心血管事件危险。在这样的背景下，一些制药公司纷纷把固定剂量抗高血压复方的开发作为研究的热点，希望固定剂量的复方制剂既有临床上合理的联合用药的优势，同时又具有增加病人依从性，降低医疗费用等优势。
针对具有不同上市基础和背景的复方抗高血压药物，为药品注册而进行的临床研究，其内容会有所不同，本文拟对于具有一定上市背景的复方抗高血压药的临床研究作一简要的阐述，希望对相关制药企业和临床研究单位有一定的参考意义。对于创新的复方抗高血压药物，其临床评价的基本考虑将另行拟文介绍。
一、开发国内已上市复方抗高血压药：
这类药品，实为仿制已有国家标准的复方药，组方的药物种类和剂量应该与已上市药品完全保持一致，从药学方面，对制剂质量控制应该与已经上市的产品基本相同，在此基础上，按照相关的要求，应进行人体生物等效性实验。进行生物等效性研究的目的是采用体内试验的方法，来评价药物制剂的一致性。因此，在生物等效性试验中，需要对每一活性成分的吸收情况进行逐一的检测和评价，以确定是否具有生物等效性。复方中，可能有些成分的剂量较低，常规的生物样品检测方法的灵敏度往往很难达到测定的要求，此时，需要摸索更加灵敏的方法进行检测，必要时在受试者可耐受的范围内，可增加服药剂量。
二、国外已上市，国内尚未上市复方抗高血压药品的临床研究要求
此类复方，属于注册分类3的品种，对于这类复方药物，要在进行临床研究前，充分考虑和调研该复方产品在国外上市时和上市后所开展的临床研究，在此基础上，设计国内注册的临床试验方案和试验内容。
一般而言，由于在国外的临床研究中已经对组方药品种类和配伍剂量进行了探索性研究，国内注册所要求的临床研究多为验证性的，所验证的内容应参考国外上市说明书的适应症和用法用量，这种验证性的临床研究的内容和要求也随着适应症的不同而有所不同。
对于适应症为高血压初始治疗的复方制剂，可以直接入选轻中度高血压病人；对照药的选择也依据试验的目的不同而有所不同，可以选择安慰剂对照、复方中组分的亚治疗剂量、复方中组分的常规治疗剂量、复方中组分的高剂量或其他类别的抗高血压药物作为对照；主要观察指标也依据复方药物组方目的的不同而有所不同，如：通常可以选择有效性指标作为主要指标，而在以降低不良反应为组方目的的临床研究中，则可以选择安全性指标作为主要观察指标；病例数的确定则应该根据统计学的要求和已经获得的相关基础数据进行估算。
如果复方制剂的适应症为用于单药治疗效果不满意病人的二线治疗，则其临床研究的受试者应该通过单方治疗的筛选，选择单药治疗效果不满意的病人进入临床研究。对照药可以选择单方筛选的原剂量或高剂量。在单方原剂量的对照试验中，应该采用优效性设计，试验结果应能够显示复方的治疗效果优于单方；而在以单方高剂量为对照的试验中，试验应采用优效性或非劣效设计，试验结果应显示复方的疗效优于或不劣于单方。
由于血压的测量受多种因素的影响，因此试验中需要严格执行随机、双盲的基本原则，强调平行组间比较，仅有历史比较（治疗前后比较）的数据往往不能充分说明药品的疗效。

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