光敏药物临床试验设计时应进行的特殊考虑

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2006-11-30

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审评三部谢松梅

摘要：本文结合光敏药物自身治疗学特点、申报资料中存在的相关问题等方面，对该类药物临床试验设计需要特殊考虑的问题进行探讨，以期为该类药物的研发提供参考。
关键词：光敏药物；临床试验；

目前，光敏药物辅助的光动力疗法已在恶性肿瘤、某些皮肤病、老年性视网膜黄斑病、局部细菌感染等良性疾病的治疗中发挥了重要作用，新一代光敏剂的研发已成为人们关注的热点。然而，国内此类药物临床试验中存在较多问题，不能科学、全面的反应该类药物临床应用的安全有效性。因此，本文将结合光敏药物自身治疗学特点、申报资料中存在的相关问题等对该类药物临床试验设计需要特殊考虑的问题进行探讨，以期为该类药物的研发提供参考。
一、光敏药物的定义
光敏药物又称光敏剂，是一种本身（或其代谢产物）能选择性浓集于作用部位的化学物质，它（或其代谢产物）在适当波长光激发下能发生光动力反应而破坏靶细胞。
二、光敏药物的治疗学特点
与多数化学药物不同的是，光敏药物在临床治疗中必须结合光照、组织内氧分子发生光动力反应后，生成活性氧成分，以实现对目标组织的选择性杀伤。此临床治疗过程又称为光动力治疗过程（（Photodynamic Therapy，PDT）。
在光动力反应的整个过程中，光敏剂从基态到激发态又回到基态，起催化剂的作用。足够浓度的组织氧和适当剂量的光照是PDT所必需的，光敏作用不能在组织缺氧的区域发生，不足剂量的光照也可能会影响药物的疗效。
三、光敏药物临床试验设计时的考虑问题
1. 药物是否在靶组织中选择性积聚
光敏剂在靶组织的选择性定位和积聚是决定PDT功效的一个很重要的因素。因此，光敏剂能否选择性到达靶组织部位并足以发挥杀伤作用，应通过药代动力学试验进行证实，并为临床用于拟定适应症提供依据。
2. 激发光源和波长是否与靶组织部位相匹配
光敏剂对激发光源具有很强的选择性。对光源的选择主要考虑光敏剂吸收光谱中峰值波长和靶组织穿透深度，一般选择发射光波长与光敏剂吸收光谱分值波长接近并且对靶组织穿透较深的光源。因此，不同的光敏剂应选择相应的激发光源，以达到最佳的治疗效果。
由于生物体内红细胞的存在和光散射等原因，不同波长的光对组织的穿透深度是不同的。总的来说，波长越长对组织的穿透越深。630nm波长的光穿透组织的深度<0.5cm.。700nm波长则深度接近0.8mm， 800nm波长的光可达1cm。这就要求用于光动力治疗的光敏剂最好在近红外区又吸收。一般认为，600－900nm为光疗窗口。
3.光照时间是否选择性杀伤的最佳时机
光敏药物在病变组织和周边正常组织中的浓度均随时间而改变，但二者的变化趋势差别较大。因此，在确保病变组织充分杀伤的同时对周边正常组织的损伤减少到最低程度将与给予光敏药物后何时进行光照直接相关。一般说来，选择性杀伤机会主要由光照时间决定。
通过对目标适应症患者人群进行的人体药代动力学试验，可以确定给药后进行光照的时间。
4. 剂量探索是否考虑了照射光的剂量
在光动力剂量学研究中，必须以具体光敏剂和照射光的质和量为基本前提，结合光敏剂的体内分布特性和受照射组织的光学特性，并兼顾组织中血流变化对氧含量的影响。在PDT临床应用中，光敏剂的剂量和照射光剂量是光动力剂量学的两个最重要可控参量。因此，对于新型光敏剂的临床试验，不仅要对光敏剂的拟用剂量进行摸索，还应摸索照射光的剂量。
5.治疗后避光时间的确定
光敏药物独特的不良反应为皮肤的光毒性反应和皮肤色素沉着，因此，为了减少治疗后续出现的光照不良反应，应参考药代动力学试验数据和临床试验结果制定合适的治疗后避光时间。
6.对照的选择
对照的选择应根据药物开发的目的、拟定适应症目前最佳治疗方案的具体情况等进行确定。对于某些单独应用现有新的激光治疗效果较好的适应症，还应考虑将本品疗效和单纯应用激光治疗的效果进行比较，并得出优效性结果。
四、小结
光敏药物治疗的安全有效性不仅与药物自身特性有关，还与激发光源、激光波长、光照时间、避光时间等因素密切相关，因此，在临床试验设计时应充分考虑是否能为上述参数的确定提供试验依据，并最终为临床评价提供更为科学、全面的信息。