关于中药剂型改变研究的思考（二）

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2006-10-30

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关于中药剂型改变研究的思考（二）
——中药口腔崩解片研究需注意的一些问题

审评一部阳长明

口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。其特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。该类制剂主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，主要考虑的是临床需要和使用的顺应性。
近年来口腔崩解片技术基本成熟，国外已有品种上市。目前已有中药口腔崩解片的申报。结合中药特点，建议在研究开发中药口腔崩解片时注意以下问题：
1、考虑实际需要
该类制剂主要是考虑方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。因此，应从药物的性质、临床治疗需要、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面综合考虑，对于该类制剂，特别需要考虑患者是否存在实际需要及成本问题，以能为患者解决和提供实际的需要作为产品开发的出发点。
2、药物的理化性质
口腔崩解片无需以水送服，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。建议“每次服用量以1片为宜，一般不宜超过2片”。因此仅就药物的用量这一点来说，并非所有药物都适宜，其范围相对较窄。特别对于中药复方制剂，其药物（或中药制剂中间体）的量往往较大，是否适合，尤应关注。
另外，需要根据药物的理化性质考虑制剂处方和生产工艺及其可能对所制成的口腔崩解片的质量的影响，如药物的嗅味、pH值、粒度、水分、溶解度等，以及药物的稳定性情况，分析其是否适宜开发成口腔崩解片。
如：浸膏量大的药物，加入大量的辅料，可能使崩解时限检查（用2ml水，在1min内使口崩片完全崩解）不合格，患者用药不能实现无需用水“口腔崩解”，临床用药不便；又如具有强烈苦味或异味的药物，如不采取特殊的掩味技术，或采用掩味技术难以掩盖其不良气味，也会存在患者的顺应性问题。
3、工艺技术
口腔崩解片的关键技术是为达到其技术要求而采用的实现其快速崩解的制备技术。从目前国内外制备口腔崩解片的技术看，冷冻干燥压片技术、直接压片技术、湿法制粒压片技术均有应用。
冷冻干燥压片将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂，其质地疏松，崩解时限一般在15秒内。直接压片法（Orasolv法）是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。以上两种方法是目前比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高，并需考虑到专利问题。
药物、辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物，也可采用粉末直接压片技术。而采用湿法制粒压片技术制备的口崩片，通常需添加大量的崩解剂，崩解时限一般较长，制剂中崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，需要借助喝水吞服药物，其顺应性较差。
由于药物在口中崩解，对于口感不好的药物需要考虑采用适当的矫味技术改善顺应性。一般可加入甜味剂或香精矫味。如加入大量甜味剂或香精难以达到矫味目的的，需考虑采用明胶包裹、微囊化技术、制备药物－离子交换树脂复合物、粉末包衣等矫味技术以改善药物的口感。
4、质量控制
崩解时限的控制是口腔崩解片的重要质量控制指标。国外对口腔崩解片崩解时限的要求一般在15秒。专家讨论建议，一般要求口腔崩解片应在1min完全崩解，粒度应通过二号筛。介质一般用水，用量应小于2ml，温度为37℃，试验方法和装置自行研制，应合理、可行，并提供方法学验证资料。
基于其制剂学上的特点，口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”，因此建议将“在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感等”的描述放在说明书的【性状】项下。
溶出度检查：一般应进行溶出度的检查。考虑到目前中药口服固体制剂的现状，专家提出了如下建议：含有有效成分、有效部位、化学药物的口服固体制剂需要提供溶出度检查研究资料。其中含有有效成分、化学药物的口服固体制剂溶出度检查一般应列入质量标准，含有效部位的口服固体制剂溶出度检查可视情况列入质量标准。
5、包装
由于该类制剂工艺上的特点（如冻干片的疏松特性，压片的较小压力），成品的硬度较小，脆碎程度较高，为在贮存和运输时保证其外观完整性，应充分考虑片剂的硬度、脆碎性和引湿性，选择合适的包装材料。在稳定性研究中，尤应注意反映制剂特点的指标，如外观性状、崩解时限等。