从现有的几种质控模式谈药品的质量控制发展趋势

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2006-12-20

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审评四部黄晓龙

药品作为一种治疗疾病的特殊商品，必须满足安全有效的要求，而药品质量的稳定可控就是保证其安全有效的基础。基于药品质量的重要性，如何更好地进行药品的质量控制就一直是药品的研发、生产与监管等各方面关注的焦点问题之一。在多年的药品生产与管理实践中，逐渐发展形成了 “检验控制质量”（Quality by Test）、“生产控制质量”（Quality by Manufacture）和“设计控制质量”（Quality by Design）等几种质控模式。本文试图通过对这几种质控模式的分析，来预测今后药品质量控制的发展趋势，以引起大家的思考与关注。
对于药品质量的“检验控制质量”模式，是目前我国使用已久的模式，大家都比较熟悉，其基本思路是：在生产工艺固定的前提下，药品的生产企业在每批药品生产出来后，按比例抽取一定数量的样品进行检验，如符合质量标准的要求，即可将产品放行出厂。对市场上销售使用的药品，国家的各级药品监督管理部门将按照计划进行监督抽检，以进一步保证药品的质量。这一模式在我国已使用多年，在保证药品的质量方面发挥了积极的作用。但不可否认的是，这一模式也有其固有的劣势。这主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品经检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失。其二，基于每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。即药品抽检的结果只能否定该批药品的质量，而不能完全肯定该批药品的质量。现以无菌检查为例加以说明。由于无菌检查属于通过抽取一定量的样品，根据抽样检查的结果来估计整批药品的染菌情况，故根据统计学的原理，某批药品通过无菌检查的概率P可采用如下的公式计算：
P=(1-q)n
其中：q为该批药品的实际染菌率
n为抽取的样品数量
根据该公式，假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药品通过无菌检查的概率为36%，即有36%的可能性，该批药品将会被判定为无菌，而实际上该批药品中有5%的产品是染菌的产品。另一方面，对于采用无菌过滤工艺的产品，其理论上的无菌保证度仅能达到0.1%，在此情况下，如果要保证无菌检查能有95%的概率检出已被染菌的产品，则需要在该批药品中抽取2995支样品；如果要求更高一些，使检出的概率达到99%，则根据上式计算可知，需要在该批药品中抽取4603支样品。所以在进行生产工艺的无菌验证中，采用培养基模拟试验所要求的最低批量的理论依据就在于此。从这一实例可以看出，现有的无菌检查，如果仅按照常规取样量（每批20支），是很难保证每批产品真正无菌的，尤其是当产品的实际染菌率较低时，仅靠常规数量的抽检，很难发现染菌的产品。这也是前一段安徽华源引发的“欣弗”事件的可能原因之一。因此，仅仅依靠对终产品的检验来控制药品的质量，存在着明显的不足，更何况质量标准的项目与方法等还可能会存在缺陷。
为弥补“检验控制质量”模式在药品质控上的不足，在其基础上发展形成了“生产控制质量”的模式：将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是：首先要保证药品的生产是严格按照经过验证的工艺进行的，然后再通过终产品的质量检验，就能较好地控制药品的质量。同样以注射剂的无菌检查为例以说明“生产控制质量”模式与“检验控制质量”模式的不同点。在“生产控制质量”模式下，保证药品无菌的重点不再仅仅依靠终产品的无菌检查，其重点已前移至生产上：该产品的生产线是否符合严格的ＧＭＰ规范的要求、无菌生产是否严格按照标准操作规程（SOP）进行操作。根据这一模式，国外比较先进的注射剂生产厂经过严格的审批，已在无菌检查方面开始采用参数放行的方式：只要每批药品的生产都是按照事先确定的工艺参数进行的，则该批产品无需先行通过企业的无菌检查就可直接上市销售，除非随后进行的无菌检查证明产品不合格。总之，药品质量的“生产控制质量”模式确实抓住了影响药品质量的关键环节，来综合控制药品的质量，比原来的单纯依靠终产品的检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，该方法仍有不足：如果在药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么，即使完全按照工艺生产，但因为工艺本身并不尽合理，仍不能保证所生产的药品的质量。更勿言如果该药品在整体设计上就存在缺陷时，对药品质量的影响就更大。所以，基于以上考虑，近年来国际上正在研究推广一种新的质控模式——“设计控制质量”。其基本思路是：将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，从而消除了因药品及其生产工艺因设计不合理，而可能对产品质量所带来的不利影响。根据这一模式，我们在药品的设计与研发阶段，首先就要进行全面的考虑，综合确定目标药品（合适的盐、晶型、剂型等），然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺（包括原料药的合成路线），最后，再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面地控制药品的质量。例如，根据这一模式，对于需以注射途径给药的产品，为保证产品的无菌，除了要对涉及灭菌效果的各方面因素，如生产环境、设备、水处理系统及灭菌工艺等进行系统的研究验证外，在设计合适的剂型（小水针、粉针与大输液）时，就要充分考虑各剂型所能采用的灭菌工艺及其在无菌保证度上的差距。一般而言，小水针与大输液在采用过度杀灭的终端灭菌工艺时，理论上可以使产品的无菌保证度达到百万分之一，而粉针由于只能采用无菌过滤的方式除菌，该工艺在理论上的无菌保证度最好也只能达到千分之一。如果在剂型选择时不考虑周全，则后续的工作再仔细，也会使产品的无菌保证度大打折扣。可见这一模式对药品质量的控制点更进一步前移至药品的设计阶段，这样就能从根本上保证药品的质量。
为更好地分析这种质控模式的优势，下面将以原料药中一类溶剂的控制为例加以说明。假设某原料药在制备过程中使用了苯作为反应溶剂。由于苯具有较大的毒性，因此需要在原料药中控制其残留量。如果按照“检验控制质量”模式，只需在质量标准中设置苯的残留量检查项，产品一旦检验合格就可放行。而按照“设计控制质量”的模式，我们在设计合成路线时，就要考虑能否用其它毒性小的溶剂取代苯，如实在无可替代，也要对使用苯后的工艺进行充分的优化与验证，确定在何种条件下能去除残留的苯或将其控制在规定的限度以下，然后，在以后的生产中严格按照确定的条件进行生产，从而确实保证产品中苯的残留量符合要求。
根据以上分析，我们可以看到：这三种质量控制的模式在质量控制的点上是逐步前移的，从依赖于终产品的检验，到生产的过程控制，再到产品的设计与研究阶段的控制。这种质控前移的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。基于“设计控制质量”模式在药品的质量控制方面的独特优势，我们可以断言：该模式是今后药品质量控制的发展方向。希望在各方面的高度关注下，对其内涵作更加深入的研究，不断完善药品的质量控制。

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