镇静催眠药睡眠实验室临床试验的要求

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2006-02-14

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审评四部八室赵建中

摘要镇静催眠药的临床评价包括两个方面内容，一个为普通临床试验，另一个为睡眠实验室临床试验。本文主要对催眠药睡眠实验室临床试验的一般要求进行了讨论，包括试验目的、受试者选择、对研究者的要求、试验设计、有效性和安全性评价指标等。
关键词镇静催眠药临床试验

在睡眠实验室进行的临床试验主要用于镇静催眠药的有效性评价，因而，主要在晚Ⅰ期或Ⅱ期以后的临床试验中采用。可分为短期、中期和长期睡眠实验室试验。
1．短期睡眠实验室试验
这种试验主要在晚Ⅰ期和Ⅱ期研究临床研究阶段实施。
1．1试验目的
（1）确定对药物有反应的失眠症的类型。
（2）评价合适的临床剂量和效应时间。
（3）确定不良反应。
1．2受试者
普通临床试验一般使用住院病人，而在睡眠实验室的试验可以使用门诊病人，因为这里有严密的观察和监护措施。样本应该尽量具有均一性，主要考虑年龄、性别、体重、所用治疗等几个方面。出于安全性的考虑，应对病人进行持续观察。在有效性研究中不能使用睡眠正常或较好的受试者。
病人不能有伴随用药和器质性疾病。因为这些情况可能干扰临床观察和实验室检查结果的解释。
1.2.1入选标准
（1）患有各种类型失眠症的门诊病人或志愿者，如入睡困难、睡眠保持困难、早醒或者混合型失眠症。
（2）稳定的医学状态。
（3）手术后的患者没有显著的不适，并且不需要合并使用干扰催眠药评价的药物。
（4）在同一标准下，评价结果具有可重现性。
（5）无肝肾功能受损和心肺功能失代偿。
（6）无药物过敏史。
1.2.2排除标准：
（1）酗酒者、药物滥用或药物依赖者、智能低下者和有精神病史者。
（2）正在使用其它催眠药或者中枢神经系统抑制药物者。
1．3研究者
研究者应该具备临床药效学、精神病学或者内科学的资格认证，并有评价中枢神经系统药物和指导临床试验的经验，熟悉睡眠实验室的方法学。
1．4研究设计
为了尽早证实新化合物的催眠效果，一旦得到了大概的治疗剂量范围和短期安全性被证实，就应进行睡眠实验室的研究。睡眠实验室为验证药物的疗效提供了可靠的客观方法。
至少应进行两个睡眠实验室试验，使用的失眠症受试者数目不少于12名。试验应该有至少4个连续的晚上服用安慰剂，以便使受试者适应实验室环境，并取得基础睡眠指标的数据。
给药时间应至少延续5－7个连续的晚上，以便确定药物初始的和短期的疗效。随后，应有至少3个连续晚上的安慰剂替代撤药期。
应在熄灯后立即开始记录，并在整个研究期间每晚持续监测7－8小时。
在这种设计中，受试者进行与基线对比的自身对照。也可以进行试验药与对照药的交叉对比试验。要有足够的清洗期，记录应包括安慰剂的基线值和撤药期。
试验中药物的剂量应该是固定的。
1．5有效性指标的评价
1.5.1主观指标（病人的评价）——晨起后填写睡眠问卷。主要项目为：
（1）睡眠诱导时间或者睡眠潜伏期（入睡时间）
（2）发病后夜间醒觉的次数
（3）有无早醒
（4）总睡眠时间
（5）药物宿醉
（6）可以增加其他项目，例如睡眠质量、做梦等。
1.5.2客观指标（多导脑电图记录）。最重要的项目是：
（1）睡眠诱导时间或者睡眠潜伏期（入睡时间）
（2）发病后夜间醒觉的次数
（3）有无早醒
（4）入睡后的总醒觉时间
（5）总睡眠时间
（6）睡眠阶段的警觉度例如REM或NREM睡眠，REM潜伏期等。
1．6安全性指标评价
体格检查和临床实验室化验是基本的内容。
药物和其他原因引起的不良反应，例如合并用药、安慰剂等必须仔细记录、评价和分析。如果不良反应严重，则要终止该病人的试验。
可以使用合适的和业经证明的评定量表，例如整体评价量表。如果研究者有自行拟定的评定量表或者方法，而且其信度和效度已经证明，研究者也有使用经验，可以使用。使用评定量表还可以确定催眠药对于白天的情绪症状是否有效。
1．7 睡眠实验室的方法学
有关脑电图记录和睡眠评分的方法，以及睡眠实验室药物评价研究方法方面的详细描述，可以在公开发表的文献中找到。
2．中期睡眠实验室试验
中期睡眠实验室试验在Ⅲ期临床研究阶段实施。
2．1试验目的
（1）在不同类型的病人扩展应用，确定药物的临床疗效和疗效持续时间。
（2）确定药物对特殊类型失眠的疗效。
（3）确定最佳治疗剂量。
2．2受试者
基本要求同Ⅱ期。对照试验提示了药物基本的催眠作用之后，后续的Ⅲ期试验可以纳入有器质性或者功能性疾病需要合并用药的病人，探索特定的有效性和安全性。如果动物生殖毒性研究结果没有问题，研究中可以包括孕龄妇女。
儿童可单独进行试验，以提供数据最大限度地证明药物的安全性。儿童也应单独进行研究，因为对催眠药的应答在不同年龄组变化很大。
2．3研究者
可以是内科各专业对催眠药或中枢活性药物临床评价有兴趣的高年资医生。他们应该具备接触目标适应症人群的条件，必须能够对所有受试者实施频繁的和全面的评价。
2．4研究设计
所进行的最小试验应至少包括两个在不同实验室进行的分别独立的试验，其最小的总样本量为12例。两个试验的设计应该相似，以便能够分别进行分析，或者进行汇总分析。
试验药用药时间至少2周。开始至少有4个晚上服用安慰剂，目的是适应睡眠实验室的条件并进行基线评价，最后至少3个晚上服用安慰剂，以便评价撤药效应。
不必所有的晚上都进行睡眠监测，但至少应有3个晚上的连续监测记录。
2．5有效性和安全性评价指标同前。
3．长期睡眠实验室试验
这种试验也是在Ⅲ期临床研究阶段实施。
因为睡眠实验室试验需要比较小的样本量以及依从性问题较少，长期睡眠实验室试验比长期临床试验更具有可行性。长期睡眠实验室试验对于确定催眠药的疗效是否能够保持，以及催眠药的广泛应用是否会产生短期试验中没有发现的睡眠变化至关重要，也很有必要性。
试验对受试者、研究者的要求同前。
试验设计同中期睡眠实验室试验，只是连续服药时间延长为至少4周。
有效性和安全性评价同前。
4．药物对神经内分泌功能影响的研究
应在睡眠实验室进行药物对神经内分泌功能影响的研究，以发现与激素释放形式相关的特殊睡眠时相的变化。例如，生长激素的分泌形式可提示药物血浆峰浓度与慢波睡眠之间的关系。反之，药物抑制慢波睡眠可能对生长激素的释放有影响。
（——本文为美国FDA《催眠药临床评价指导原则》节选）