化学药物研究和评价临床问题（四）

发布日期

2006-07-17

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CDE电子刊物

正文内容

1、完整的药代动力学研究指哪些研究？
答：2005年发布的相应的指导原则已有详尽的描述，请查阅。对于进口化学药而言，完整的药代研究重要的是阐明药物在中国人的吸收、分布、代谢和排泄的整个过程，必要时还应进行食物对药物吸收的影响、特殊人群的药代研究、药物相互作用的药代研究等。
2、如果做PK，单剂量还是多剂量？
答：这与药物的具体特性相关。（1）如果该药物的种种特性表明其存在种族差异的可能性较小，基本认为可仅进行单剂量药代研究。但因药物种族差异存在很多不确定的因素，故需对药物种族差异进行全面、审慎的分析。（2）如果分析表明药物存在明显的种族差异，则应进行全面的药代研究，单剂和多剂均应进行，必要时还要进行食物对吸收的影响、药物相互作用的药代研究等。
3、关于参比制剂的选择，包括无原创药时，如何选择参比制剂；控释片是否可以选择缓释胶囊做参比制剂；是选择原发厂不同剂型产品还是国内相同剂型产品作为参比制剂更好等。
答：因为生物等效性研究中，是通过比较试验药物与参比药物在吸收程度和速度上的一致性，是建立在参比制剂本身质量可控，安全有效的基础上来推测试验制剂的临床应用安全有效性的。因此参比制剂必须是已经经过临床使用充分证实了安全有效性的。所以一般要求必须采用原创药，当确实无原发厂产品时，也可以选择目前在临床使用的质量合格的产品作为参比制剂，并提供相关的质量证明。选择不同剂型的产品作为参比，可能引入误差因素，结果分析应慎重。如对于缓控释制剂，如选择了不同缓控释机制的产品进行对比，可能出现不等效结果，结果很难评价，仅依靠BE研究是很难判断其临床实际效果的。
4、同时申请进口三种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？
答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。
5、口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？
答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。
6、对于出现生物不等效的情况有那些处理办法？
答：当出现了生物不等效情况时，首先应考虑的是分析产生不等效的原因，是否存在实验设计方面的失误导致的不等效，比如参比制剂是否质量合格，例数是否足够，取样点是否合适，研究过程是否严格控制，研究方法是否灵敏可靠，是否存在偏离方案的受试者出现了偏离较大的参数等，在排除了实验因素后，确实为制剂因素，则应考虑下一步研究方向，寻找制剂工艺或原料药方面（原料药的质量不同也可能导致差异）的因素进行调整，，或者调整给药剂量，寻找合适的临床用量，是否要调整临床用量等，具体研究内容需要根据企业的研究目标而定。

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