盐酸丙帕他莫及其制剂研发中应注意的几点问题

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2006-02-15

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审评四部审评八室张震马玉楠杜兴

关键词：盐酸丙帕他莫，对乙酰氨基酚、杂质控制、注射用溶媒。
摘要：盐酸丙帕他莫为非成瘾性的镇痛药，本文根据该药的特点对其原料药和制剂研发中存在的一些问题进行了讨论，并对本品研发中需要注意之处给出了几点建议。

盐酸丙帕他莫(Propacetamol Hydrochloride)为非成瘾性的镇痛药，是对乙酰氨基酚的前体药物，静注或肌注后，可迅速被血浆酯酶水解，释出对乙酰氨基酚而起作用，临床主要用于疼痛的对症治疗。盐酸丙帕他莫由施贵宝公司开发，现已在欧洲多个国家使用，原料药已载入欧洲药典。上海施贵宝公司曾于1997年代理其制剂“注射用盐酸丙帕他莫”进口我国。
在审评盐酸丙帕他莫及制剂过程中，我们发现一些研发者没有考虑本品的特点，研究工作中尚存在一定问题，现就本品的研发提出以下几点建议。
1、原料药合成
盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。由于受苯环共轭效应的影响，酚酯的水解较普通酯类更为迅速，因而本品合成和精制过程中应注意无水操作，否则会造成终产品中的对乙酰氨基酚的量超标。
2、杂质控制
本品结构中含有酚酯键和酰胺键，酚酯结构很容易水解，水解后生成降解产物对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚继续水解生成4-氨基苯酚，因此对乙酰氨基酚和4-氨基苯酚为需要控制的主要杂质。
（1）对乙酰氨基酚：欧洲药典采用HPLC法中对本品的主要杂质对乙酰氨基酚进行了控制，限度定为采用外标法不得过0.02%。尽管对乙酰氨基酚为本品进入体内的活性成分，但由于对乙酰氨基酚和盐酸丙帕他莫的水溶性相差较大，因而建议不放宽对该杂质的的限度控制。
（2）4-氨基苯酚（对氨基酚）：4-氨基苯酚具有较大的毒性，需对其量进行严格控制，欧洲药典中采用TLC法进行4-氨基苯酚的测定，限度皆定为不得过25ppm。也可采用HPLC法或其他可行的化学方法进行检测。
3、制剂工艺研究
基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无菌分装工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，则可能会导致冻干后对乙酰氨基酚的含量偏高，因而建议不采用加水冻干工艺。
4、稳定性
本品制剂为无菌分装的粉针剂，使用前需用适量溶液溶解后静注或加入大输液中静滴使用。由于本品为酚酯结构，水解速度较快，因而临床使用时应注意以下两点：
（1）应严格限定本品的使用时间：
本品水解速度较快，使用前加水溶解后，随时间的延长对乙酰氨基酚的量明显增加，因而本品使用时应严格限定使用时间。国外说明书中明确说明本品应现配现用，配液后静脉滴注约在15分钟内用完，建议参考国外的说明书严格限定本品的使用时间。
（2）应尽量保持配伍后溶液的pH值接近中性以抑制水解：
酸性条件可加速酚酯的水解，因而应尽量保持样品溶解后溶液的pH值接近中性。
本品曾经进口我国，进口标准中附有注射专用溶媒枸橼酸钠溶液。国外同产品的说明书中也多采用注射专用溶媒溶解样品。由于该枸橼酸钠溶液的pH值约为8.5，用该溶媒溶解样品后溶液的pH值约为6.0左右，而研究表明先用注射专用溶媒溶解样品后主药的稳定性较好，因而建议最好先用注射专用溶媒溶解样品。
国外说明书中的用法为先用注射专用溶媒溶解样品后加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中滴注使用。我们认为：由于研究表明本品在5％葡萄糖注射液（pH为3.2～5.5）中比在0.9％氯化钠注射液（pH为4.5～7.0）中更易水解，出于安全性的考虑，建议本品在配伍时使用0.9％氯化钠注射液为溶剂，而不建议使用葡萄糖注射液。
5、是否使用注射用溶媒
关于是否使用注射专用溶媒，我们认为：
（1）出于稳定性的考虑，建议尽可能采用注射专用溶媒。
（2）如未采用注射专用溶媒，同时配伍稳定性研究表明盐酸丙帕他莫与0.9％氯化钠注射液配伍后在用药期间稳定，临床使用时的安全性基本有保障，则可不强制要求。但应在说明书中明确规定临床使用时采用0.9％氯化钠注射液溶解样品，而不采用葡萄糖注射液，且应严格控制使用时间在15分钟以内。
（3）如申报注射专用溶媒，应进行注射专用溶媒的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究，提供相关的研究资料。

以上对盐酸丙帕他莫及其制剂研发中需要注意问题的几点看法，希望对本品的研发有所启示。